CCR5は、記憶同士をリンクする時間枠の窓（temporal window）を閉じる
記憶の形成というのは色々と複雑な機序が絡み合っているという印象がありますが、「最初に入ってきた記憶が、そのちょっと後に入ってきた記憶の整理に影響する」というのは、私達の実社会でもなんとなく実感が湧くと思います。 マウスでも、ブザーがなった後に電気刺激を与えると、そのブザーと電気刺激の記憶がリンクして、ブザーがなるだけで「あの怖いヤツだ」と思って体が竦んでしまいます。 Fear Conditioni […]
CATEGORY
Original Article
黒質ドパミン神経細胞の中でも、パーキンソン病で特にやられやすいサブタイプ
パーキンソン病（Parkinson’s disease, PD）は、黒質緻密部（substantia nigra pars compacta, SNc）のドパミン（DA）神経細胞が障害され、それに伴って振戦・固縮・動作緩慢・姿勢反射障害などのパーキンソン運動神経症状が現れます。 なぜこの部分のDA神経が最も障害されやすいかについては酸化ストレス [1] やカルシウム代謝 [2] 、投射 […]
TDP-43のC末断片はゲル状の細胞内封入体を作る
先日、TDP-43の凝集体はアミロイドフィブリル状の構造をしておらず、もっとグチャッとしている……のような内容の論文 [1] について考察しましたが、 それに関連して……今回は、TDP-43のC末断片（TDP-25）凝集体のお話。 TDP-43凝集体の構成成分の中に25-35kDaのTDP-43C末断片が多く存在しているという報告があり、これはTDP-43封入体を持つ前頭側頭葉変性症 […]
α-シヌクレインのNAC領域の変異（E83Q）の解析
α-シヌクレイン（α-synuclein, α-Syn）は、パーキンソン病（Parkinson’s disease, PD）やレヴィ小体型認知症（dementia with Lewy bodies, DLB）の主要病理であるレヴィ小体の構成蛋白の一つで、この蛋白をコードする遺伝子 SNCA の変異は、家族性PDの原因遺伝子の一つにもなっています。 SNCAの点変異 A53T [1] A […]
アルツハイマー病では、神経細胞の遺伝子がより多く変異している
私達は、普段何気なく生活しているこの瞬間にも、どこかの体細胞の遺伝子が傷つき、損傷と自己修復を繰り返しています。 増殖抑止機能の部分の遺伝子修復が追いつかなかったりして、自己増殖能がイカれた細胞の一部はがん細胞として独り歩きしだしたりするわけですが、がん細胞にまではならなくても、損傷・自己修復の過程で生じた遺伝子変異は蓄積するそうです。 脳内の神経細胞では、その遺伝子変異の数が正常加齢と共に増えて […]
ジワジワと進展してきたタウが下前頭回でAβと出会った時、新皮質への爆発的広がりの扉が開く
私が研究を始めた頃、アミロイドβ（amyloid beta, Aβ）がアルツハイマー病（Alzheimer’s disease, AD）の根本的原因とする「アミロイド仮説」が全て、のような雰囲気がありました。 「Aβが溜まり始め、それがタウのリン酸化を引き起こし、神経原線維変化（neurofibrillary tangles, NFT）となって神経細胞が死んでいき、認知機能が低下してい […]
ナイアシン受容体のHCAR2がミクログリアを活性化し、ADに保護的に働く
ビタミンB群が神経保護的に働く事は時々聞きますが、その中の1つであるナイアシンは、ビタミンB3に該当し、ニコチン酸（nicotinic acid）とニコチンアミド（nicotinamide）の総称になります。 ニコチン酸は小腸から吸収されると、肝臓で酸化型のNAD+ (Nicotinamide adenine dinucleotide) に代謝され、還元型の NADH の間で電子のやり取りをするこ […]
髄液中の可溶性TAM受容体（sAXLとsTyro3）はアルツハイマー病のバイオマーカーになり得るか
神経炎症は、アルツハイマー病（Alzheimer’s disease, AD）を含む多くの神経変性疾患で認める初見で、病態との関連も多く報告されています。 炎症を語る上で外せない細胞の１つがミクログリアですが、そのミクログリアの活動を調整する因子の１つに TAM受容体ファミリーがあります (Glossary参照) [1, 2] 。 TAM受容体は TYRO3 AXL MER の３種類が […]
神経変性疾患の新たなキープレイヤー!?③：FTLD-TDPにみられるアミロイドフィブリルはTDP-43じゃなくてTMEM106B!?
TMEM106B凝集体のcryo-EM解析第３段。 前回までのおさらいですが、最近、TMEM106B凝集体に関する論文がCellに1報、Natureに2報掲載されました。 Cellの論文は、アメリカ・コロンビア大学のDr.Fitzpatric、カナダ・英コロンビア大学のDr.Mackenzieらの研究グループからで、FTLD-TDP, PSP, DLBの患者さんの脳内でTMEM106Bの凝集体があ […]
神経変性疾患の新たなキープレイヤー!?②：TMEM106Bの凝集体は神経疾患の他、健常高齢者脳内でも観察される
前回 [1] に引き続き、 TMEM106Bに関する論文。 今回は、Nature誌に掲載された、イギリス・MRC研究所のDr. Goedert、Dr. Scheresらの研究グループからで、色々な神経変性疾患の他、健常高齢者の脳内でもTMEM106Bの凝集体が観察された、というcryo-EMでの解析 [2]。 ざっくりおさらいですが、TMEM106Bは274aaのII型膜貫通型蛋白で […]
神経変性疾患の新たなキープレイヤー!?①：TMEM106Bの凝集体が色々な変性疾患で観察される
先日、TMEM106Bに関する驚きの論文がCellに1報、Natureに2報掲載されました。 Cellの論文は、アメリカ・コロンビア大学のDr.Fitzpatric、カナダ・英コロンビア大学のDr.Mackenzieらの研究グループからで、FTLD-TDP, PSP, DLBの患者さんの脳内でTMEM106Bの凝集体があることをcryo-EMとMSの解析から明らかになった、というもの [1]。 N […]
Glymphaticドレナージは細胞外タウを洗い流して、タウ凝集化や神経障害を防ぐ
私達の脳は液体で満たされており、 脳の間質内：脳間質液（interstitial fluid, ISF） 脳室や脳周囲：脳脊髄液（cerebrospinal fluid, CSF） と名付けられています。 ISFは、間質に溜まった脳内の代謝産物などをCSFへ送り出し、CSFはそれらを篩骨篩板や鼻のリンパ節などを経由して深部頸部リンパ節へ排出するというドレナージ機能がありますが [1] 、 その排出 […]
CSF中sTREM2から、ミクログリアの善戦の跡を垣間見る
TREM2 (triggering receptor expressed on myeloid cell 2) は、脳内では主にミクログリアに発現する膜貫通型の糖蛋白です。 このTREM2をコードする遺伝子TREM2の点変異はアルツハイマー病 (Alzheimer’s disease, AD) のリスク遺伝子で、この変異をヘテロで持つ人達は、low-of-function で約3倍 A […]
PSPとCBDの脊髄にTDP-43病理
前頭側頭葉変性症（Frontotemporal lobar degeneration, FTLD） は、人格変化、情動異常、言語障害などを特徴とする認知症の1つで、若年性認知症（65歳以下）の症例数としては、アルツハイマー病（Alzheimer’s disease, AD）に次いで2番目に多いとも言われています [1]。 この疾患は遺伝学的、病理学的観点から、筋萎縮性側索硬化症（Amy […]
リコンビナントのタウでも本物に近い構造の凝集体が作れる
タウは微小管結合タンパクで、その異常凝集体はアルツハイマー病（Alzheimer’s disease, AD）の主要病理の1つと言われています。 他にも、前頭側頭型認知症（frontotemporal dementia, FTD）、進行性核上性麻痺（Progressive supranuclear palsy, PSP）、cortico basal degeneration（CBD）、 […]
閉経後の女性に朗報？FSHを抑えてアルツハイマー病を防ぐ
この投稿はパスワードで保護されているため抜粋文はありません。
変異GCaseはシャペロン介在性オートファジーを阻害する
ゴーシェ病の原因遺伝子 GBA1。 GBA1 はリソソーム脂質加水分解酵素グルコセレブロシダーゼ（Glucocerebrosidase, GCase）をコードする遺伝子で [1] 、GBA1のホモ変異でGCaseの活性が低下し、基質のグルコセレブロシドが肝脾、骨髄、脳内などに蓄積し重篤な症状をきたします。 この変異をヘテロで持つキャリアの人達は、ゴーシェ病への罹患は免れますが、晩年パーキンソン病（ […]
タウのインターラクトームマップ
タウは、アルツハイマー病（Alzheimer’s disease, AD）の主要病理の1つである神経原線維変化（neurofibrillary tangles, NFT）の構成タンパクの1つで、これまでに色々なタンパクとの相互作用が報告されてきました [1, 2] が、 生理状態のタウと変異タウとでインターラクトームを直接比較した研究はあまりありませんでした。 今回、アメリカ・Glad […]
進行の早いアルツハイマー病のタウの構造の違いを間接的に検証
アルツハイマー病（Alzheimer’s disease, AD）は、認知症をきたす疾患の中で最も症例の多い疾患ですが、同じADでも、10年以上かけてゆっくり進行するタイプもあれば、発症から数ヶ月～1年程度で急激に症状が悪化するタイプもあり、その臨床経過は様々です。 以前より、発症から2－3年以内に急激に臨床症状が悪化し、死亡してしまうタイプのADを「急性進行形AD（rapid pro […]
Aβ38が多いと認知機能低下がマイルド
アルツハイマー病 (Alzheimer’s disease, AD) の主要病理の1つ、アミロイドβ (Amyloid beta, Aβ) 。 Aβは、アミロイド前駆蛋白 (Amyloid precursor protein, APP) から、まずβセクレターゼでN側が切断され（β切断）、次にγセクレターゼでC側が切断され（γ切断）、Aβとして細胞外に分泌されます [1, 2]。 この […]
Aβがp181タウとp217タウを誘導する
アルツハイマー病（Alzheimer’s disease, AD）の２大病理といえば「アミロイドβ（Amyloid beta, Aβ）」と「タウ」ですが、 この２つの病理はどちらが先か、という議論は以前から続いていました。 １０年以上前までは「アミロイド仮説（Aβ → タウ）」が主流で、Aβがタウをリン酸化する経路も多く報告されました [1] 。 その後、「 […]
加齢による炎症増加のメカニズムに核ラミナの減少が関与
加齢による慢性炎症は、アルツハイマー病やパーキンソン病などの神経変性疾患と密接に関係しており、 炎症がこれら変性疾患の二次的変化だけでなく、増悪因子として働く事は周知の事実だと思います。 でも、どうして歳をとると慢性炎症が起こりやすくなるのでしょうか？ 今回、アメリカ・MDI生物学研究所の Dr. Samuelらのグループは、 「加齢により各ラミナが減少し、それによって炎症遺伝子の発現が上がる」 […]
運動すると血漿中のクラステリンによって脳の炎症が抑えられ、認知機能がUPする
運動の認知機能等に対する効果については、このブログでも何度かとりあげてきました。 運動がアルツハイマー病（Alzheimer’s disease, AD）などの変性疾患病理を抑えたり神経新生を促したりして、認知機能を保つ効果がある事については多くのエビデンスがありますが、 そのメカニズムは一つではなく、複数の機序がシナジー的に効力を発揮していると考えられます。 その中でも […]
記憶の固定化には2日目の睡眠も大事みたい
私が大学生の頃、よく一夜漬けで勉強し、後から後悔していました。 テスト初日はなんとかなっても、2日目、3日目となるとそうはいかない…… 後に「記憶の固定にはその日の睡眠が重要」ということを知り、「やっぱりなー」と腑に落ちたのを覚えています。 今回、京都大学の林先生らの研究グループは、 「記憶の固定の各段階において重要な脳部位が、時間的解剖学的に異なる」 ということを明らかにしました。 […]
グリアを神経に変えて病気を治す…という論文には間違いがあったらしいーその２
先日、「アデノ随伴ウイルスベクターを使ってNeuroD1を過剰発現させ、アストロサイトをニューロンに形質転換する」という論文の間違いについて取り上げましたが [1]、 今回は「レンチウイルスで同じNeuroD1を過剰発現し、ミクログリアをニューロンに形質転換する」という論文についても疑問を呈する論文が出ました [2]。 グリアを神経に変えて病気を治す…という論文には間違いがあったらしいーその２ こ […]
ミクログリアはAβの伝播にも関与する？
先日、ミクログリアがタウの伝播に一役買っているかも…という内容の論文 [1] を紹介しましたが、 今回はアミロイドβ（Amyloid beta, Aβ）の話。 ドイツ・Freiburg大学の Dr. Meyer-Luehmann の研究グループは、 「野生型マウスのニューロンをAPPマウスに移植したら、移植したニューロンにAβ病理が現れ、その現象にミクログリアが関与していた」 という内容の研究内容 […]
タウ＋ニューロンを貪食したミクログリアは、お腹いっぱいになるとそれを吐き出してタウ伝播に一役買ってしまう……
脳のお掃除屋さんのミクログリア。 アミロイドβ（Amyloid beta, Aβ）とかタウとか、脳内で蓄積すると困るタンパク達を貪食して除去しようとしてくれていますが、反面、活性化したミクログリアが炎症性サイトカインを出して現場を荒らしたり、貪食してほしくないモノまで貪食したりと、脳内環境において二面性を示しています。 活性化ミクログリアの広がりがタウ伝播 [1] やシナプス障害 [2]、タウが蓄 […]
Aβ蓄積と睡眠不足との関係に視床網様核が関与する
睡眠不足とアルツハイマー病（Alzheimer’s disease, AD）との関係については、以前から研究されており [1, 2]、 このブログでも以前、 「睡眠不足になるとアミロイドβ（Amyloid beta, Aβ）やタウが脳内に溜まりやすくなる」 という内容の報告を取り上げました [3]。 逆に、「ADになると睡眠の質が落ちる」という事も報告されており、ADのモデルマウス達（ […]
コロナ後遺症「ブレインフォグ」の原因？新型コロナウイルス感染で脳の微小血管が障害される
新型コロナウイルス（SARS-Cov-2）の脳内感染等についてはこのブログでも何度か取り上げましたが、 現在、新型コロナウイルス感染後遺症の一つ「ブレインフォグ（brain fog）」に悩まされている人が多いという現状を考えると、 やはりSARS-Cov-2は脳内に感染し、障害を起こす可能性がある、と考えた方がよさそうです。 今回、ドイツ・リューベック大学の Dr. Schwaniger らの研究 […]
黒質のドパミン神経特異的にミトコンドリア機能を阻害したら、パーキンソン病の各症状が順に現れる
パーキンソン病（Parkinson’s disease, PD）の原因には、遺伝要因の他に環境要因も示唆されています [1, 2]。 有名なのは、農薬の一種であるロテノン（rotenone）や、合成麻薬の成分の一つである MPTP（1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine）が典型的なパーキンソニズムをきたす、というもので、 これらはミトコ […]
タスクフォーカスのトレーニングをしたら頭がキレッキレになる……ということをマウスで実証
「余計な事に気をとられず、タスクフォーカスしたい！」と思っているのは、私だけじゃないはず… 世の中にはタスクフォーカスのトレーニング法の本なども多数出版されており、需要は多いんじゃないかと思います。 時々「今日は集中できたー」と思う事があり、そんな時はちょっと賢くなったような気になりますが、 実際のところ、（少なくともマウスでは）賢くなる方向に神経回路が変化するみたいです。 今回、ア […]
TRIP12によるGcaseのユビキチン化がPD病理を促進する
この投稿はパスワードで保護されているため抜粋文はありません。
ウイルス蛋白が凝集体伝播を促す？
1997年、「狂牛病やクロイツフェルト・ヤコブ病（Creutzheldt-Jakob disease, CJD）ではプリオン蛋白が細胞間を伝播して病態を広げていく」という事を見出した Dr. Prusiner がノーベル賞を受賞しました。 時は流れて、今ではアルツハイマー病（Alzheimer’s disease, AD）やパーキンソン病（Parkinson’s disea […]
アデュカヌマブを投与してもよい人は驚くほど少ない
Accelerated Approval Pathway で FDA の承認を受けたアデュカヌマブ。 この動きに乗って、その他のAβ抗体（レカネマブ（エーザイ／バイオジェン）、ドナネマブ（イーライリリー）、ガンテネルマブ（ロシュ）も、次々と申請済みもしくは申請準備を進めています。 アデュカヌマブの承認の根拠となった 第３相臨床試験は、EMERGEとENGAGEですが [1]、 Aβ抗体治療の副作用 […]
FDG-PETは、神経変性だけじゃなくミクログリアの糖代謝も反映していた
先日に引き続き、ミクログリアのイメージングのお話。 アルツハイマー病（Alzheimer’s disease, AD）の診断をつける上で、画像データは欠かせませんが、だいたい single-photon emission computerized tomography (SPECT) か、2-Deoxy-2-[18F]fluoro-D-glucose positron emission […]
活性化ミクログリアがタウ病理の広がりを介在する……かも
アルツハイマー病（Alzheimer’s disease, AD）の代表的な病理といえば、 アミロイドβ（Amyloid beta, Aβ） タウ 神経炎症 血管病変 神経障害 などが挙げられるかと思います。 これらの変化をリアルタイムで見る方法として、AβやタウのPETトレーサーが開発されてきました。 そして、最近は神経炎症の変化を追うため、活性化ミクログリアをターゲットとしたトレー […]