abeta antibodies

1999年にSchenkらの研究グループがアミロイドβ(Amyloid beta, Aβ)抗体による、ADモデルマウス脳内のAβプラーク消失と認知機能改善を報告 [1] して以来、現在まで多くのAβ抗体が開発され、臨床応用に向けて様々な努力が続けられています。

Aβ抗体のAβ除去メカニズムについては、諸説ありますが、現在ではミクログリアの貪食作用を介したAβ除去説が一番に考えられています。

他には、Aβ凝集抑制作用、peripheral sink仮説、Aβオリゴマー中和作用 etc.が報告されているようですが、

今回、スウェーデン・Lund大学のDr. Linse, Hanssonらの研究グループは、今まで製薬会社が臨床試験を行ってきた4つのAβ抗体について、

Aβの凝集過程における各抗体の作用機序について調べました。

ab antibodies

Aβ抗体の持つ、Aβ凝集阻害機能について検証

調べた抗体は、下記4種類

  • アデュカヌマブ(aducanumab)
  • ガンテネルマブ(gantenerumab)
  • バピヌズマブ(bapineuzumab)
  • ソラネズマブ(soranezumab)

結果、

  • ソラネズマブは一時核形成を阻害
  • バピヌズマブとガンテネルマブはフィブリル伸長を阻害
  • アデュカヌマブはフィブリルからオリゴマーの二次核形成を阻害
  • アデュカヌマブはフィブリル表面を覆うことで、オリゴマーの二次核形成を逃れる

というもので、顕微鏡下では同じようにプラークを減少させる抗体達の作用機序が少しずつ異なる、という事。

このように、各抗体の作用機序がわかってくると、

違う作用機序の抗体を組み合わせて臨床試験を組んだり、

同じ作用機序の抗体でより効果の強いものを開発・使用したりと、

臨床応用の幅が広がってくるように思います。

 

今回の論文では、現在治験中の他の抗体達(crenezumab, donanemab, BAN2401 etc.)は含まれていないので、

できれば今後、それらも同様にみてほしいなーと思います。

Glossary

進行中のAβ抗体療法(Passive)[2]

Name Synonyms FDA Status Company
Aducanumab BIIB037 AD (Phase 3) Biogen,
Neurimmune
BAN2401 mAb158 AD (Phase 3) Biogen,
Eisai Co., Ltd.
Crenezumab MABT5102A  AD (Phase 2) AC Immune SA
Genentech
Hoffmann-La Roche
RG7412
Donanemab N3pG-Aβ mAb AD (Phase 2) Eli Lilly & Co.
LY3002813
GSK933776   AD (Inactive) GlaxoSmithKline (GSK)
Gamunex Intravenous Immunoglobulin, AD (Phase 2/3) Grifols Biologicals Inc.
Human Albumin Combined With Flebogamma
Gantenerumab RO4909832 AD (Phase 3) Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.
Hoffmann-La Roche
RG1450
LY3372993   AD (Phase 1) Eli Lilly & Co.
MEDI1814   AD (Phase 1) Eli Lilly & Co.
Octagam®10% Intravenous Immunoglobulin AD (Inactive)
Mild Cognitive Impairment (Inactive)
Octapharma
NewGam
RO7126209 RG6102 AD (Phase 1) Hoffmann-La Roche
Brain shuttle gantenerumab
SAR228810   AD (Phase 1) Sanofi
Solanezumab LY2062430 AD (Phase 3) Eli Lilly & Co.

進行中のAβ抗体療法(Active)[2]

Name Synonyms FDA Status Company
ABvac 40   AD (Phase 2) Araclon Biotech
ACI-24 Pal1-15 acetate salt AD (Phase 2), Down's Syndrome (Phase 2) AC Immune SA
Lu AF20513   AD (Phase 1) H. Lundbeck, Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.
UB-311   AD (Phase 2) United Neuroscience

References

  1. Schenk D, Barbour R, Dunn W, Gordon G, Grajeda H, Guido T, Hu K, Huang J, Johnson-Wood K, Khan K, Kholodenko D, Lee M, Liao Z, Lieberburg I, Motter R, Mutter L, Soriano F, Shopp G, Vasquez N, Vandevert C, Walker S, Wogulis M, Yednock T, Games D, Seubert P. Immunization with amyloid-beta attenuates Alzheimer-disease-like pathology in the PDAPP mouse. Nature. 1999 Jul 8;400(6740):173-7. doi: 10.1038/22124. PMID:10408445.
  2. Alzforum, https://www.alzforum.org/therapeutics/
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