家族性アルツハイマー病 (Alzheimer's disease, AD) の殆どはAβ産生系の遺伝子に変異があり、10％はアミロイド前駆蛋白 (Amyloid precursor protein, APP) の遺伝子に変異が報告されています。
今回、スウェーデン・Uppsala大学の Dr. Ingelsson らの研究グループは、新たな変異として、APPのUppsala変異を報告しました [1] 。
早発性家族性アルツハイマー病の原因遺伝子：Upsala APP deletion
この APP 変異家系は、スウェーデンのUppsalaという町に住む家族の3人のキャリアから同定されました。
症状は早発性のアルツハイマー型認知症です。
- 症例１：43歳で発症
- 症例２：40歳で発症
- 症例３：41歳で発症
病理も典型的なAD（Aβとタウ）ですが、アミロイドPET ([11C]PIB)では陽性所見があまり得られませんでした。
遺伝子検査では、APPのエクソン17に18塩基ペアの欠損があり、それによってAβの6アミノ酸が欠損していました（690-695⊿）。
この部分はAPPの膜貫通領域のちょっと上あたり、α切断に近い領域が欠損する形になり、α切断が起こりにくくなっていました。
この Uppsala APP変異は、通常のAβよりも短い、AβUpp1-42⊿19-24を多く認めました。
このAβは通常よりも早く凝集するため、40歳という若齢でADを発症するようです。
The amyloid precursor protein (APP) gene encodes amyloid precursor protein, whose proteolysis gives rise to Aβ peptides. Mutations in APP cause familial Alzheimer’s disease (AD). In this study, Pagnon de la Vega et al. describe a pathogenic APP deletion causing a dominant form of AD. This mutation, called the Uppsala APP mutation, results in early onset, fast-progressing AD. At molecular level, the Uppsala APP mutation alters the protein processing, resulting in increased Aβ production and rapid aggregation. The results contribute to elucidate the molecular mechanisms regulating AD development and to understand the impact of APP mutations on disease pathophysiology.
Reference
- Pagnon de la Vega M, Giedraitis V, Michno W, Kilander L, Güner G, Zielinski M, Löwenmark M, Brundin R, Danfors T, Söderberg L, Alafuzoff I, Nilsson LNG, Erlandsson A, Willbold D, Müller SA, Schröder GF, Hanrieder J, Lichtenthaler SF, Lannfelt L, Sehlin D, Ingelsson M. The Uppsala APP deletion causes early onset autosomal dominant Alzheimer's disease by altering APP processing and increasing amyloid β fibril formation. Sci Transl Med. 2021 Aug 11;13(606):eabc6184. doi: 10.1126/scitranslmed.abc6184. PMID: 34380771.
