GLT1を強制発現した骨髄細胞を移植すると、SOD1変異マウスの病態進行を抑制できる

筋萎縮性側索硬化症 (Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS) は、運動神経変性を主とする神経変性疾患ですが、

90％が孤発性で、家族性ALSは10％くらいと言われています。

その家族性ALSの原因遺伝子として最初に同定されたのは Cu/Zn superoxide dismutase (SOD1) 変異です。

ALSの病態機序はまだ完全には解明されておらず、承認されている薬も余命を数ヶ月から1年くらい延長させるくらいの効果しかありません。

ただ、研究者たちはALSの治療に向けて日夜努力しており、

治療ターゲットや候補薬剤は次々とアップデートされています。

ALSを含め、様々な神経変性疾患の治療候補の一つに挙げられているのが、骨髄系幹細胞 (bone marrow-derived cells, BMDCs) です ^[1]。

今回、滋賀医科大学の大島先生らの研究グループは、この骨髄系幹細胞に、グルコーストランスポーター1 (Glucose transporter 1, GLUT1) を強制発現して移植すると、SOD1 (G93A) 変異マウスの病態進行が抑制されることを報告しました ^[2]。

GLT1 を強制発現した骨髄細胞を SOD1 (G93A) マウスに移植

著者らは以前、BMDCs から分泌される GLT1 が、SOD1マウスの病態改善に重要な役割を持つことを報告していました ^[3]。

なので今回は、「BMDCs に GLT1 を強制発現させて移植したら、もっと ALS 進行抑制効果が得られないか」と考え、SOD1 (G93A) 変異マウスで検証しました。

彼らは、C57BL/6 マウスの BMDCs を取り出し、レンチウイルスで CD68 プロモーター下に GLT1 と YEP タグを強制発現させて、放射線照射した SOD1 (G93A) の尾静脈から投与しました。

BMDCs はマウス脊髄前角細胞に定着し、一部は Iba1+ ミクログリアに分化しました。

GLT1↑ 骨髄細胞移植で、SOD1 (G92A) の筋委縮、神経変性、運動機能が改善する

GLT1-BMDCs を移植した SOD1 (G93A) マウスでは、5週間近く生存期間が延長し、

運動機能 (rota-rod) も改善。

神経細胞死や筋委縮が抑制されました。

脊髄のサイトカイン系のプロファイルをみると、炎症性ミクログリアのマーカー (IL-1β) が減少、神経保護性ミクログリアのマーカー (Arg1, IL-4, Fizz) が上昇しており、

GLT1-BMDCs 移植により、神経保護的なミクログリアが増え、病態進行抑制効果が得られた可能性が示唆されました。

以上、GLT1-BMDCs の移植は、SOD1 変異の ALS 治療としての効果が期待さる結果となりました。

Nature

GLT1 gene delivery based on bone marrow-derived cells ameliorates motor function and survival in a mouse model of ALS - Scientific Reports

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is an intractable neurod…

My View

ALS の non-cellular autonomic nerve cell death、特にミクログリアの関与は注目されているところだと思います。

完全に ALS の進行を止める事はできませんが、non-cellular autonomic 機能にアプローチして少しでも病態抑制ができればと思います。

SOD1 変異は家族性 ALS としては頻度が高いですが、90 ％ 以上は孤発性なので、今後、孤発性 ALS に関しても同様の効果が示されるとなお良いですね。

実験系に関して言うと、放射線照射のみのコントロールがあると良いなーと思ったのですが、前の論文でやってたのかな？（未確認）

References

1. Corti S, Locatelli F, Donadoni C, Guglieri M, Papadimitriou D, Strazzer S, Del Bo R, Comi GP. Wild-type bone marrow cells ameliorate the phenotype of SOD1-G93A ALS mice and contribute to CNS, heart and skeletal muscle tissues. Brain. 2004 Nov;127(Pt 11):2518-32. doi: 10.1093/brain/awh273. Epub 2004 Oct 6. PMID: 15469951.
2. Ohashi N, Terashima T, Katagi M, Nakae Y, Okano J, Suzuki Y, Kojima H. GLT1 gene delivery based on bone marrow-derived cells ameliorates motor function and survival in a mouse model of ALS. Sci Rep. 2021 Jun 17;11(1):12803. doi: 10.1038/s41598-021-92285-x. PMID: 34140581; PMCID: PMC8211665.
3. Terashima T, Kojima H, Urabe H, Yamakawa I, Ogawa N, Kawai H, Chan L, Maegawa H. Stem cell factor-activated bone marrow ameliorates amyotrophic lateral sclerosis by promoting protective microglial migration. J Neurosci Res. 2014 Jul;92(7):856-69. doi: 10.1002/jnr.23368. PMID: 24936617; PMCID:PMC4061499.