筋萎縮性側索硬化症 (Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS) は、運動神経変性を主とする神経変性疾患ですが、
90％が孤発性で、家族性ALSは10％くらいと言われています。
その家族性ALSの原因遺伝子として最初に同定されたのは Cu/Zn superoxide dismutase (SOD1) 変異です。
ALSの病態機序はまだ完全には解明されておらず、承認されている薬も余命を数ヶ月から1年くらい延長させるくらいの効果しかありません。
ただ、研究者たちはALSの治療に向けて日夜努力しており、
治療ターゲットや候補薬剤は次々とアップデートされています。
ALSを含め、様々な神経変性疾患の治療候補の一つに挙げられているのが、骨髄系幹細胞 (bone marrow-derived cells, BMDCs) です [1]。
今回、滋賀医科大学の大島先生らの研究グループは、この骨髄系幹細胞に、グルコーストランスポーター1 (Glucose transporter 1, GLUT1) を強制発現して移植すると、SOD1 (G93A) 変異マウスの病態進行が抑制されることを報告しました [2]。
GLT1 を強制発現した骨髄細胞を SOD1 (G93A) マウスに移植
著者らは以前、BMDCs から分泌される GLT1 が、SOD1マウスの病態改善に重要な役割を持つことを報告していました [3]。
なので今回は、「BMDCs に GLT1 を強制発現させて移植したら、もっと ALS 進行抑制効果が得られないか」と考え、SOD1 (G93A) 変異マウスで検証しました。
彼らは、C57BL/6 マウスの BMDCs を取り出し、レンチウイルスで CD68 プロモーター下に GLT1 と YEP タグを強制発現させて、放射線照射した SOD1 (G93A) の尾静脈から投与しました。
BMDCs はマウス脊髄前角細胞に定着し、一部は Iba1+ ミクログリアに分化しました。
GLT1↑ 骨髄細胞移植で、SOD1 (G92A) の筋委縮、神経変性、運動機能が改善する
GLT1-BMDCs を移植した SOD1 (G93A) マウスでは、5週間近く生存期間が延長し、
運動機能 (rota-rod) も改善。
神経細胞死や筋委縮が抑制されました。
脊髄のサイトカイン系のプロファイルをみると、炎症性ミクログリアのマーカー (IL-1β) が減少、神経保護性ミクログリアのマーカー (Arg1, IL-4, Fizz) が上昇しており、
GLT1-BMDCs 移植により、神経保護的なミクログリアが増え、病態進行抑制効果が得られた可能性が示唆されました。
以上、GLT1-BMDCs の移植は、SOD1 変異の ALS 治療としての効果が期待さる結果となりました。
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is an intractable neurodegenerative disease. CD68-positive bone marrow (BM)-derived cells (BMDCs) accumulate in the pathological lesion in the SOD1(G93A) ALS mouse model after BM transplantation (BMT). Therefore, we investigated whether BMDCs can be applied as gene carriers for cell-based gene therapy by employing the accumulation of BMDCs. In ALS mice, YFP reporter signals were observed in 12–14% of white blood cells (WBCs) and in the spinal cord via transplantation of BM after lentiviral vector (LV) infection. After confirmation of gene transduction by LV with the CD68 promoter in 4–7% of WBCs and in the spinal cord of ALS mice, BM cells were infected with LVs expressing glutamate transporter (GLT) 1 that protects neurons from glutamate toxicity, driven by the CD68 promoter, which were transplanted into ALS mice. The treated mice showed improvement of motor behaviors and prolonged survival. Additionally, interleukin (IL)-1β was significantly suppressed, and IL-4, arginase 1, and FIZZ were significantly increased in the mice. These results suggested that GLT1 expression by BMDCs improved the spinal cord environment. Therefore, our gene therapy strategy may be applied to treat neurodegenerative diseases such as ALS in which BMDCs accumulate in the pathological lesion by BMT.
My View
ALS の non-cellular autonomic nerve cell death、特にミクログリアの関与は注目されているところだと思います。
完全に ALS の進行を止める事はできませんが、non-cellular autonomic 機能にアプローチして少しでも病態抑制ができればと思います。
SOD1 変異は家族性 ALS としては頻度が高いですが、90 ％ 以上は孤発性なので、今後、孤発性 ALS に関しても同様の効果が示されるとなお良いですね。
実験系に関して言うと、放射線照射のみのコントロールがあると良いなーと思ったのですが、前の論文でやってたのかな？（未確認）
References
- Corti S, Locatelli F, Donadoni C, Guglieri M, Papadimitriou D, Strazzer S, Del Bo R, Comi GP. Wild-type bone marrow cells ameliorate the phenotype of SOD1-G93A ALS mice and contribute to CNS, heart and skeletal muscle tissues. Brain. 2004 Nov;127(Pt 11):2518-32. doi: 10.1093/brain/awh273. Epub 2004 Oct 6. PMID: 15469951.
- Ohashi N, Terashima T, Katagi M, Nakae Y, Okano J, Suzuki Y, Kojima H. GLT1 gene delivery based on bone marrow-derived cells ameliorates motor function and survival in a mouse model of ALS. Sci Rep. 2021 Jun 17;11(1):12803. doi: 10.1038/s41598-021-92285-x. PMID: 34140581; PMCID: PMC8211665.
- Terashima T, Kojima H, Urabe H, Yamakawa I, Ogawa N, Kawai H, Chan L, Maegawa H. Stem cell factor-activated bone marrow ameliorates amyotrophic lateral sclerosis by promoting protective microglial migration. J Neurosci Res. 2014 Jul;92(7):856-69. doi: 10.1002/jnr.23368. PMID: 24936617; PMCID:PMC4061499.
