2022年 注目の臨床試験（Nature Medicine）

2022年、医療科学界で注目されている臨床試験について、Nature Medicine が各領域のリーダー達にインタビューしています。

感染症から変性疾患まで、11の臨床試験がピックアップされました。

2022年に注目すべき11の臨床試験

インフルエンザワクチン

インタビューアー: Neil P. King（アメリカ・ワシントン大学タンパク質デザイン研究所助教）

FluMos-v1は、既存の季節性インフルエンザに対するワクチンと同様に、複数の異なるインフルエンザウイルス株に対する抗体を作ることを目的としています。

既存のインフルエンザワクチンとは異なり、この新しいワクチンでは、複数のインフルエンザウイルスの抗原を同一のナノ粒子表面に共発現させたモザイクナノ粒子免疫原を使用しています。

前臨床試験において、このナノ粒子免疫原は、現行のインフルエンザワクチンよりも多様な防御抗体を誘発することが確認されました。

私たちは、このワクチンが、以前にインフルエンザウイルスやワクチンと遭遇したことのある免疫系とどのように相互作用するかを特に知りたいと思っています。

この既存の免疫がワクチンの性能を変える可能性があり、これは前臨床では読み取ることができませんでした。

ハンチントン病に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド治療

インタビューアー: Claudia Testa（UNC Chapel Hill Precision Medicine and Neurogenetics 部門長）

ハンチントン病を対象としたこの試験は、2021年3月に無益性を理由に早期終了しました。

けれども全結果はまだ出ておらず、非常に重要です。

このアンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）は、変異型と野生型の両方のハンチンチンmRNAを標的としており、市販されている他のASOとは全く異なるものです。

この試験結果は、数百人の被験者の様々なバイオマーカーに薬剤がどのような影響を与えたかなど、RNA低下戦略の基本的な側面について初めて本格的に明らかにすると確信しています。

そしてこの結果は、ASOで治療可能な他の疾患に対する臨床試験の状況を一変させる可能性があります。

試験結果が米国食品医薬品局の承認につながらないとしても、安全で効果的なハンチントン病修飾治療へのタイムラインを加速するために、試験参加者の努力が不可欠となるでしょう。

アミロイドーシスに対するCRISPR治療

インタビューアー: Julian Gillmore（ロイヤル・フリー・ロンドン病院医学部長、名誉顧問腎臓学者）

私は25年間トランスサイレチンアミロイドーシスの患者さんを診てきましたが、5年前までは、患者さんの健康状態が悪化していくのをただ見ているだけでした。

数年前、遺伝子サイレンサーが利用できるようになり、患者さんの予後が改善されましたが、これは非常に大きな進歩でした。

しかし、遺伝子サイレンサーを使用している患者さんは、生涯にわたって治療を繰り返す必要があり、ほとんどの患者さんの病状は安定しますが、中には悪化し続ける方もいらっしゃいます。

この試験の予備データにより、CRISPRを用いた遺伝子治療を点滴で投与し、肝細胞の特定の遺伝子を編集できることが初めて示されました。

全結果は来年に出る予定です。

この新しい遺伝子編集療法は、1回の投与で患者に有意義な臨床的改善をもたらす見込みがあります。

カラアザールの経口治療

インタビューアー: Monique Wasunna: Julian Gillmore（ナイロビ・Drugs for Neglected Diseases Initiative Africa Regional Office ディレクター）

「カラアザール」として知られる内臓リーシュマニア症の治療法として、第3相臨床試験の良好な結果を見ることができ、とてもうれしく思っています。

この試験は、アフリカ東部のエチオピア、スーダン、ケニア、ウガンダで、ミルテフォシンとパロモマイシンの新しい併用療法を試験するものです。

その目的は、現在のカラアザール治療薬の注射剤に含まれる毒性のあるスチボグルコン酸ナトリウムを、経口投与のミルテフォシンに置き換えることです。

これは、患者さんが待ち望んでいた改善であり、私たちが長年取り組んできたことです。

経口治療薬は、感染した地域により近い地元の保健センターで投与することができます。

カラアザールと診断された患者さんは、治療を受けなければ亡くなってしまいます。

毒性が低く、投与が容易な新しい治療法は、内臓リーシュマニア症に不釣り合いに罹患している子どもたちにとっても良いことです。

12歳以下の小児は臨床試験患者の60％を占めており、予備的な結果では、小児に対する高い有効性が期待されています。

神経変性疾患におけるシグマ1受容体の標的化

インタビューアー: Blair Leavitt: 英コロンビア大学ハンチントン病センター顧問神経科医、研究部長）

プリドピジンについて、神経変性疾患における疾患の進行をターゲットにした研究がいくつか進行中です。

プリドピジンは、シグマ1受容体を選択的に標的とする経口低分子治療薬で、これまでのヒト臨床試験で安全性が確立しています。

ここ数年、神経変性におけるシグマ1受容体の役割が確立され、ハンチントン病や筋萎縮性側索硬化症などの神経変性疾患において、プリドピジンが保護作用を有することを示唆する有望な前臨床データが多く得られています。

プリドピジンは、ハンチントン病の臨床的進行を評価する第3相臨床試験で試験されている唯一の薬剤です。

筋萎縮性側索硬化症を対象としたプリドピジンの重要な第2/3相試験も現在進行中であり、これらの進行中の試験の結果がコミュニティによって待ち望まれています。

筋ジストロフィーにおけるエキソンスキッピング

インタビューアー: Kevin M. Flanigan（脳神経内科医、Robert F. and Edgar T. Wolfe 財団神経筋疾患部門の寄付基金教授、オハイオ州立医科大学小児科・脳神経内科教授）

デュシェンヌ型筋ジストロフィーの少数の男児は、DMD遺伝子（ジストロフィンをコードする）のエクソン2の重複によって起こる病気です。

このエクソン重複は、アデノ随伴ウイルス9ベースのベクターを用いることで除去できます。

このベクターは、重複したエクソン内のスプライスドナーおよびアクセプター部位に向かう配列を持つ非コード小核RNA U7のコピーを運びます。

このエキソンスキップ法は、ヒトで初めての試みであり、DMDエキソン2のコピーを排除し、完全長の野生型ジストロフィンを発現させるという結果になりました。

このウイルス遺伝子治療により、初めて完全長のジストロフィンの発現に成功したという予備的データが発表されています。

デュシェンヌ型筋ジストロフィーの遺伝子治療はあと4種類試されていますが、いずれも自然界に存在しない人工のマイクロジストロフィンをコードする遺伝子を導入する必要があり、大幅な機能改善が期待されています。

幻覚剤による治療

インタビューアー: David Nutt（Emperial College London 脳科学部門神経精神薬理学教授、神経精神薬理学ユニットディレクター）

シロシビンは菌類から抽出した幻覚剤で、精神疾患の治療に大きな期待が寄せられています。

私がこのシロシビンの臨床試験を楽しみにしているのは、主に3つの理由があるからです。

第一に、既存の治療法に抵抗性のあるうつ病という大きな問題に取り組んでいることです。

第二に、この試験は多施設、多国で行われるため、研究者は幻覚剤両方を多様な人々でテストすることができます。

第三に、シロシビンの用量が1mg、10mg、25mgと大きく異なるので、用量と効果の関係も読み取れるでしょう。

腫瘍溶解性ウイルス

インタビューアー: 米満義和（九州大学大学院薬学研究院教授）

本試験は、進行性または転移性の固形がん患者を対象に、ASP9801を腫瘍内注射で投与する第1相非盲検試験です。

ASP9801は、抗腫瘍免疫反応を刺激するのに役立つ2つのサイトカイン、IL-7とIL-12を発現する遺伝子組み換えの腫瘍溶解性ウイルスです。

ASP9801は、複数の免疫不全マウスモデルで有効であり、直接治療した腫瘍と遠隔転移した腫瘍の両方で有望な結果を示しました。

本試験では、この腫瘍溶解性ウイルスのがん患者における安全性、忍容性、抗腫瘍活性を初めて評価することになります。

RSVに対する長期持続型モノクローナル抗体

インタビューアー: Ruth A. Karron（ジョンズ・ホプキンス大学ブルームバーグ公衆衛生学部国際保健学科教授、免疫研究センター所長、ジョンズ・ホプキンス・ワクチン構想創設責任者）

呼吸器合胞体ウイルス（RSV）は、乳幼児の重症呼吸器感染症の主要な原因ですが、これに対するワクチンは今のところありません。

ニルセビマブは、ウイルス表面のFタンパク質を標的とするモノクローナル抗体です。

この抗体は、半減期が長いYTE変異を有しているため、1回の投与でRSVの初感染シーズンを通して乳幼児を守ることができます。

これは、現在のRSVに対するモノクローナル抗体であるパリビズマブの半減期が約1カ月であることから、リスクの高い乳児にのみ使用されていることを大きく改善するものです。

最終的な結果は、ワクチン政策決定機関がワクチンではなくモノクローナル抗体を予防薬として承認するかどうかを決定するため、興味深いものになるでしょう。

乳がんに対するアジュバント免疫療法

インタビューアー: Jennifer Litton（MD Anderson Cancer の臨床研究担当副社長兼乳腺腫瘍科教授）

トリプルネガティブタイプの乳がんの人は、他の人に比べて治療法の選択肢が少ないです。

ペムブロリズマブ（キイトルーダとして販売）はもともと進行性メラノーマの治療薬として開発されましたが、その後、さまざまながんの治療薬として承認されるようになりました。

本試験は、高リスクのトリプルネガティブ乳がん患者さんに対するペムブロリズマブのアジュバント使用に関する重要な疑問に答えるものです。

Keynote 522試験は、これらの患者さんに対するネオアジュバント・ペンブロリズマブの使用について重要な情報を提供しましたが、治療期間や術後におけるこの薬剤の役割について多くの疑問も残しました。

本試験は、前進するための指針として、これらの疑問点に重要な光を当てることになるでしょう。

COVID-19の治療法

インタビューアー:Edward Mills（McMaster大学健康科学教授）

TOGETHER試験は、2021年に9つの異なる介入を評価し、そのうちの6つを有効性がないために非常に早期に中止することに成功し、それによって時間と費用を節約したという点で、画期的だったと言えます。

最も重要なのは、TOGETHERが、低コストの再利用薬であるフルボキサミンがCOVID-19の入院を予防できることを実証した最初の試験であることです。

私たちは今、薬の組み合わせに移行していますが、これこそがCOVID-19治療の未来だと思っています。

来年には、フルボキサミンやフルオキセチンと吸入ステロイドの併用、フルボキサミンと直接作用型抗ウイルス剤モルヌピラビルの併用など、いくつかの組み合わせの有効性について明らかになるはずです。