α-シヌクレインのアイソフォームの凝集化速度いろいろ
α-シヌクレイン (αsynuclein, αsyn)は、パーキンソン病 (Parkinson’s disease, PD) やレヴィ小体型認知症 (Dementia with Lewy bodies, DLB) 、多系統萎縮症 (Multiple system atrophy, MSA) などのシヌクレイノパチーの主要病理蛋白になります。 これまで、αsynは、 140アミノ酸からな […]
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シヌクレイン
パーキンソン病の生物学的定義／区分について提唱
パーキンソン病 (Parkinson’s disease, PD) の4大症状は、振戦、固縮、無動・寡動、姿勢反射障害と言われており、進行性に運動障害をきたします。 また、便秘、嗅覚障害、レム睡眠行動異常（Rapid eye movement (REM) sleep behavior disorder, RBD）、精神症状、認知症など、多彩な非運動症状をきたし、それらの多くは運動症状よ […]
α-シヌクレインを減らしてパーキンソン病を防ぐ
パーキンソン病 (Parkinson’s disease, PD) はその多くが孤発性ですが、10％程度に遺伝性で発症する家族性PDがあります [1]。 その中で、主要病理蛋白であるα-シヌクレイン (α-synuclein, α-syn) をコードするSNCA遺伝子のコピー数が2倍体 [2]、3倍体 [3] と、α-synの発現量が増えることで家族性PD（PARK4）を発症することが […]
PAAN/MIFをターゲットにしてパータナトスを阻害すると、パーキンソン病を防ぐことができる……か否か
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α-シヌクレインのNAC領域の変異（E83Q）の解析
α-シヌクレイン（α-synuclein, α-Syn）は、パーキンソン病（Parkinson’s disease, PD）やレヴィ小体型認知症（dementia with Lewy bodies, DLB）の主要病理であるレヴィ小体の構成蛋白の一つで、この蛋白をコードする遺伝子 SNCA の変異は、家族性PDの原因遺伝子の一つにもなっています。 SNCAの点変異 A53T [1] A […]
神経変性疾患の新たなキープレイヤー!?②：TMEM106Bの凝集体は神経疾患の他、健常高齢者脳内でも観察される
前回 [1] に引き続き、 TMEM106Bに関する論文。 今回は、Nature誌に掲載された、イギリス・MRC研究所のDr. Goedert、Dr. Scheresらの研究グループからで、色々な神経変性疾患の他、健常高齢者の脳内でもTMEM106Bの凝集体が観察された、というcryo-EMでの解析 [2]。 ざっくりおさらいですが、TMEM106Bは274aaのII型膜貫通型蛋白で […]
神経変性疾患の新たなキープレイヤー!?①：TMEM106Bの凝集体が色々な変性疾患で観察される
先日、TMEM106Bに関する驚きの論文がCellに1報、Natureに2報掲載されました。 Cellの論文は、アメリカ・コロンビア大学のDr.Fitzpatric、カナダ・英コロンビア大学のDr.Mackenzieらの研究グループからで、FTLD-TDP, PSP, DLBの患者さんの脳内でTMEM106Bの凝集体があることをcryo-EMとMSの解析から明らかになった、というもの [1]。 N […]
変異GCaseはシャペロン介在性オートファジーを阻害する
ゴーシェ病の原因遺伝子 GBA1。 GBA1 はリソソーム脂質加水分解酵素グルコセレブロシダーゼ（Glucocerebrosidase, GCase）をコードする遺伝子で [1] 、GBA1のホモ変異でGCaseの活性が低下し、基質のグルコセレブロシドが肝脾、骨髄、脳内などに蓄積し重篤な症状をきたします。 この変異をヘテロで持つキャリアの人達は、ゴーシェ病への罹患は免れますが、晩年パーキンソン病（ […]
TRIP12によるGcaseのユビキチン化がPD病理を促進する
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ミクログリアはナノチューブを介して、お隣さんにα-synをおすそ分けする
ミクログリアは脳内のお掃除屋さんで、アミロイドβ（Amyloid beta, Aβ）、タウ、αシヌクレイン（α-synuclein, α-syn）など、神経変性疾患に関わる様々な病的蛋白を貪食・分解・除去してくれています。 でも、ミクリグリアにだってキャパシティがあり、あまりにたくさんの病的蛋白を処理しなければならないと、お腹いっぱいですぐにキャパ超えしてしまいます。 そんな時、ミクログリア達はど […]
PD／MSA由来増幅 α-Syn の ドパミン神経細胞毒性についてと、DJ-1 欠失の影響について検証
パーキンソン病 (Parkinson’s disease, PD) と多系統萎縮症 (Multiple system atrophy, MSA) の主体病理は α-シヌクレイン (α-synuclein, α-syn) の凝集体で、 その凝集体の構造の違いが、病理の脳内分布や臨床症状の違いに影響を与えている、という考えが一般的になっています [1] 。 以前、ベルギーの Dr. Bae […]
レヴィ病理の構成成分は、α-シヌクレインと細胞小器官
パーキンソン病 (Parkinson’s disease, PD) や多系統萎縮症 (Multiple system atrophy, MSA) の主要病理、レヴィ小体やオリゴデンドログリア細胞内嗜銀性封入体 (glial cytoplasmic inclusion, GCI) の主要成分は、α-シヌクレイン (α-synuclein, α-syn) と言われています。 1960年代か […]
MSA由来の凝集体の α-syn を増幅させるのは難しいみたい
神経変性疾患で大きなトピックとなっているタンパク凝集体の実験について。 リコンビナントのタウやα-シヌクレイン (α-synuclein, α-syn) の凝集体は、実際の患者さん脳内のタンパク凝集体と構造が異なることが、度々問題になってきました。 でも、ヒトの脳からタンパク凝集体を抽出するのは毎回大変だし、サンプル数も限られている…… という事で、うちのラボで必死になってやっているのが、 「ヒト […]
α-syn フィブリルから放出された α-syn オリゴマーが神経細胞障害をおこす
アミロイドβ (Amyloid beta, Aβ) もタウもα-シヌクレイン (α-synuclein, α-syn)も、 モノマー → オリゴマー → フィブリル とだんだん大きく凝集していき、 神経細胞やそれ以外の場所に蓄積していきます。 またフィブリル等の一部が離れてシードとなり、別の細胞内で新たなフィブリルを形成し、病態を伝播させるとも言われています。 このざっくりと3つに分 […]
AIMP2はαシヌクレイン凝集を促進する
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食道のレヴィ病理はLBDの進行と相関が高い
パーキンソン病（Parkinson’s disease, PD） 認知症を伴うパーキンソン病（Parkinson’s disease dementia, PDD） レヴィ（Lewy）小体型認知症（Dementia with Lewy bodies, DLB） などは、 αシヌクレイン（α-synuclein, α-syn）の凝集を主成分とした、 Lewy小体（Lewy bo […]
αシヌクレイン凝集形成の多様性について真面目に検証
αシヌクレイン（α-synuclein, α-syn）は、パーキンソン病、レビィ小体型認知症、多系統萎縮症など、シヌクレイノパチーの主要病理タンパクとして研究が進められており、 α-syn凝集体の多様性が疾患や病理の多様性を生んでいる、という考えが主流となっています。 α-synは、タウetc.と違って、ただ振盪させているだけでモノマーが勝手に凝集していくのですが、 今までは、その時のバッファーの […]
そのオリゴマー抗体の特異度、大丈夫？
以前、A53T変異の入ったBAC-SNCA-Tgマウスを解析していた事があり、 その際、α-シヌクレイン（α-syn）のオリゴマー抗体（SynO1）とフィブリル抗体（SynF2）を使って、 α-synのオリゴマーが特定の部位で増加している、 という研究結果を報告しましたが… その時のアッセイで、 SynO1もSynF2も、ある程度まではモノマーに結合するなー SynO1はフィブリルに […]
LRRK2はミクログリアの神経毒性を惹起する
α-シヌクレイン（α-synuclein, α-syn) は、ミクログリアを活性化し、神経障害に関与する事が知られていますが、その詳細なメカニズムについては議論が続いています。 アメリカNIH, NIAのDr. Kim, Dr. Masliahらの研究グループは、 α-synのオリゴマーがToll-like receptro2 (TLR2) を介してミクログリアを活性化し [1]、 nuclear […]
認知機能低下の一番の要因は混合病理
心機能障害、糖尿病 (diabetes mellitus, DM)、心血管障害 (cardiovascular disease, CaVD) は、アルツハイマー病病理（Alzheimer’s disease neuropathologic change, ADNC）を持つ患者の認知機能低下の要因として知られている。 今回、スウェーデン・Uppsala大学病院のDr. IrinaとDr. […]
PD遺伝子変異が特発性レム睡眠行動異常に関連するか
レム睡眠行動異常（rapid-eye-movement sleep behavior disorder, RBD）は、レム睡眠期の筋緊張低下が消失し、夢の内容によって実際に体が動いてしまう症状です。 RBDとパーキンソン病（Parkinson disease, PD）関連疾患との関係は強く、 特発性RBD（isolated RBD, iRBD）の発症から１０年以上経つと、多くの患者さんがパーキンソ […]
MSA由来α-SynのCryo-EM
Cryo-EMで前方側頭葉変性症（FLTD）, アルツハイマー病（AD）, 慢性外傷性脳症（CTE）, 大脳皮質基底核変性症（CBD）のタウを次々と解析している、イギリス・MRC Laboratory of Molecular BiologyのMichel Goedertらのグループから、α-シヌクレイン（α-Syn）のcryo-EM解析結果が報告されました。 MSA由来α-SynのCryo-EM […]
α-Synオリゴマーがフェロトーシスを誘導する
パーキンソン病 (Parkinson’s disease, PD) などのシヌクレイノパチーでは、α-シヌクレイン (α-Syn) の異常凝集、蓄積が起こる。 α-Synモノマーは脂質に作用してシナプス小胞のトラフィッキングに関与するとも考えられている。 α-Synオリゴマーは、細胞膜やミトコンドリア膜の脂質酸化、ミトコンドリアタンパクの酸化etc.を介して、ミトコンドリアのアポトーシ […]
PD, MSA, DLBのα-Synの増幅
アルツハイマー病 (Alzheimer’s disease, AD) やパーキンソン病 (Parkinson’s disease, PD) などの神経変性疾患の研究領域では、 異常に凝集したタンパクが細胞内外に蓄積し、病理の進展および神経変性を誘導している、というのが概ねコンセンサスになっています。 このタンパク凝集体の性質を調べる為、多くの研究室では、 患者の脳内から凝集 […]
パーキンソン病にニューチュリン遺伝子治療……結果は？
米シカゴのRush大学のChu, Kordower et al., は、パーキンソン病（Parkinson’s disease, PD）の患者で、AAV2-neurturin (CERE120) の遺伝子治療後８－１０年で死亡した検体を病理解析した。 ニューチュリン遺伝子治療後のPD脳の病理 CERE120は、１例は両側被殻に接種され（術後10年）、もう１例は両側被殻と両側黒質緻密部に […]
APOEはシヌクレイノパチーにも関係あり？
APOE4はアルツハイマー病（Alzheimer’s disease: AD）の最大のリスクファクターで、アミロイドβ（Aβ）病理の増悪因子として働く。 一方で、APOE4はレヴィ小体型認知症（Dementia with Lewy body: DLB）や認知症を伴うパーキンソン病（Parkinson’s desease dementia: PDD）のリスクファクターとしても […]
ポリ（ADPリボース）はパーキンソン病におけるα-シヌクレイン病理を誘導する
パーキンソン病（PD）の病態において、α-シヌクレイン（α-Syn）のモノマーが凝集し、最終的に細胞死を誘導する。病的α-Synは細胞から細胞へ伝播し、パータナトス（Parthanatos）による細胞死に関与する。 今回、Kimらは、このメカニズムにポリ（ADPリボース））（PAR）が関与する事を明らかにした。 ポリ（ADPリボース）はパーキンソン病におけるα-シヌクレイン病理を誘導する リコンビ […]
虫垂を切除するとパーキンソン病の発症リスクが減る
パーキンソン病（PD）では、異常に凝集したα-シヌクレイン（α-Syn）が脳内や消化管に蓄積する。 Killingerらは、虫垂がPDの発症リスクや病態に関連するかどうか調べた。 虫垂を切除するとパーキンソン病の発症リスクが減る 独立した２つの疫学データベース（SNPR: the nationwide Wsedish National Patient Registry, PPMI: the Par […]