グリアを神経に変えて病気を治す…という論文には間違いがあったらしいーその２
先日、「アデノ随伴ウイルスベクターを使ってNeuroD1を過剰発現させ、アストロサイトをニューロンに形質転換する」という論文の間違いについて取り上げましたが [1]、 今回は「レンチウイルスで同じNeuroD1を過剰発現し、ミクログリアをニューロンに形質転換する」という論文についても疑問を呈する論文が出ました [2]。 グリアを神経に変えて病気を治す…という論文には間違いがあったらしいーその２ こ […]
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グリアを神経に変えて病気を治す……という論文には間違いがあったらしい
以前このブログで、「グリアに遺伝子改変操作を加えて機能性ニューロンに変化させる」という内容の論文を紹介しました。 上記2つはマウスのPtbp1をノックダウンしてアストロサイトをニューロンに変える [1, 2] という方法 でしたが、 他にもNeuroD1を過剰発現させてニューロンに変える [3, 4, 5] という方法もあります。 両者とも主に中国からの報告が多く、「最近の中国は凄いな」と思ってい […]
タウのオリゴマーはアストロサイトの老化および HMGB1 分泌を促し、神経障害や認知機能障害を悪化させる
神経変性疾患分野では、老化細胞 (senescent cells) への注目が集まっていると思います。 以前、老化したグリアを除去するとモデルマウスのタウ病理と認知機能が改善したという論文を紹介しましたが、 今回は、そのメカニズムに注目した論文。 アメリカ・テキサス大学の Dr. Kayed らの研究グループは、アルツハイマー病 (Alzheimer’s disease, AD) や […]
アストロサイト-IL-3／ミクログリア-IL-3Rαのクロストークは、アルツハイマー病に保護的に働く
アルツハイマー病 (Alzheimer’s disease, AD) などの神経変性疾患において、ニューロンだけでなくグリアやサイトカインの役割も次々と明らかになってきています [1]。 インターロイキン３ (Interleukin-3, IL-3) は、炎症や自己免疫疾患との関わりが強いサイトカインですが [2]、 AD のリスク [3, 4, 5, 6] や重症度 [7, 8] と […]
LRRK2はミクログリアの神経毒性を惹起する
α-シヌクレイン（α-synuclein, α-syn) は、ミクログリアを活性化し、神経障害に関与する事が知られていますが、その詳細なメカニズムについては議論が続いています。 アメリカNIH, NIAのDr. Kim, Dr. Masliahらの研究グループは、 α-synのオリゴマーがToll-like receptro2 (TLR2) を介してミクログリアを活性化し [1]、 nuclear […]
Aβ抗体の持つ、Aβ凝集阻害機能について検証
1999年にSchenkらの研究グループがアミロイドβ（Amyloid beta, Aβ）抗体による、ADモデルマウス脳内のAβプラーク消失と認知機能改善を報告 [1] して以来、現在まで多くのAβ抗体が開発され、臨床応用に向けて様々な努力が続けられています。 Aβ抗体のAβ除去メカニズムについては、諸説ありますが、現在ではミクログリアの貪食作用を介したAβ除去説が一番に考えられています。 他には […]
Single-Nucleus RNAシークエンスの落とし穴
脳内での細胞達の動向をみるために、シングルセルRNAシークエンス（single-cell RNA-Seq, scRNA-Seq）が注目され、 これまで、マウス脳内やヒト脳内での各細胞のheterogeneityについて多数報告されてきました [1, 2, 3] 。 特にミクログリアでは、今までマウスとヒトとでだいぶプロファイルが違うと言われてきており [4]、 ミクログリアを扱う同僚の一人は、 「 […]
オートファジー関連蛋白欠損（Atg16LΔWD）でAD病理現る
オートファジーは、ノーベル賞を受賞された大隅先生らが酵母で多くの関連遺伝子を同定され、 最近では、発生と分化、がんや神経変性疾患、廊下、免疫応答、抗原提示、細胞死、病原体の排除など、実に多くの機構に関与している事がわかっています [1] 。 現在は30を超えるATG遺伝子が見いだされており、 そのうち、オートファゴソームの形成に必須の遺伝子は18個（atg1-atg10, atg12,-atg14 […]
アストロサイトとミクログリアの共同作業
死んだ細胞を処理するのは主にミクログリアと考えられていますが、特殊な環境下ではアストロサイトの貪食も確認されていました 1 。 ニューロンが死ぬ時に出す、“eat-me” シグナルの一つにphosphatidylserineがありますが 2, 3 、 そのシグナルをキャッチして細胞骨格を変化するのに必要な Axl や Mertk 等は、ミクログリアにもアストロサイトにも発現 […]
健全なミクログリアの鍵はRhoAにあり？
脳内の掃除屋としてのミクログリア。 場合によっては炎症を引き起こし、困ったさんにもなります。 活性化ミクログリアは、その形態を劇的に変化させますが、ここで鍵となるのがサイトケラチンの再構築です。 Rhoa、Rac1、Cdc43などのRhoファミリーは、GTPaseに分類され、 脳内では、サイトケラチンのダイナミックス、ミクログリアの活性化etc.に関与すると言われています [1] 。 […]
グリアをドパミン神経に変えてパーキンソン病を治す
以前、CRISPR-Rxシステムを使ってpolypyrimidine tract-binding protein 1 (Ptbp1) をノックダウンし、 アストログリアを網膜細胞や線条体のドパミン神経細胞（domamin neuron, DA neuron）に変換して機能回復を得られた、 という論文 [1] を紹介しました（こちら）。 今回は、PTBに対するshRNA（shPTB）を […]
SORL1欠失ニューロンでは初期エンドソームが膨らむ
アルツハイマー病 (Alzheimer’s disease, AD) では、 アミロイドβ (Amyloid beta, Aβ)の凝集・沈着 タウの細胞内凝集 が２大病理ですが、 細胞内病理の一つとして、エンドソームの膨張も特徴的だとか1。 Aβに関しては、アミロイド前駆蛋白 (Amyloid precursor protein, APP) のトラフィッキングがAβ産生に影響しますが、 […]
グリアをニューロンに変えて病気を治す
脳内のグリア細胞を神経細胞に変化させると、神経変性疾患などで失った神経を補充し、機能改善させる事ができる。 以前、中国の研究グループから、in vitroでpolypyrimidine tract-binding protein 1 (Ptbp1)をノックダウンすると、線維芽細胞などが機能的な神経細胞に変化する事が報告されていた（Xue et al., Cell, 2013）。 今回、中国の別のグ […]
PDの黒質ではミクログリアが老化している
中脳黒質緻密部のドパミン神経細胞の変性は、加齢と共に進行し、とくにパーキンソン病（Parkinson’s disease, PD）に特徴的である。 加齢はPDの最も大きなリスク因子である事から、アメリカ・フロリダ医科大学のKhoshboueiらのグループは、加齢と共に黒質のミクログリアの老化（senescence）が起こっているのではないかと仮説を立て、野生型マウス（C57BL/J6マ […]
大脳皮質にアストロサイトの層
大脳皮質には６層の興奮性神経細胞の層がある。 では、グリアの層は？ 特に、アストロサイトは脳内の細胞の５０％を占め、神経細胞の機能維持等、色々な役割を果たしている。 英ケンブリッジ大学のBayraktar, Rowitchらの研究グループは、large-area spatial transcriptomic (LaST) mapを用いて、１細胞あたりの遺伝子発現量を調べ、アストロサイ […]
ミクログリアが神経細胞を触診し……
ミクログリアは、脳卒中、てんかん、精神疾患、神経変性疾患etc.、あらゆる病態において重要な役割を担っている。 ハンガリーのCserépら（Ádám Dénesのグループ）は、マウスやヒトの脳内で、ミクログリアが独特の動きをして神経細胞の機能をチェックしている事を見出した。 ミクログリアが神経細胞を触診し…… 彼らは、CX3CR1+/GFPトランスジェニックマウスを作製し、その脳内をライブイメージ […]
音と光でアルツハイマー病を予防
アルツハイマー病（Alzheimer's deisease：AD）では、神経活動が異常となり、これがさらにAD病理を悪化させる事が知られている。 ガンマ振動（gamma oscillations）と呼ばれる、神経活動の30－90Hzの波長は、高次認知機能に関連があり、ADモデルマウスではこの波長が障害される。 マサチューセッツ工科大学のLi-Huei Tsaiらは、以前、オプトジェネシスによりガン […]
老化したグリア細胞を除去すると、タウ病理と認知機能低下が軽減する
細胞の老化は不可逆的な細胞周期の停止に特徴的な分泌の表現型を伴う現象で、様々な細胞内および細胞外の要因から引き起こされる。 p16INK4Kという細胞周期停止タンパクは、加齢に伴う組織の変性を促し、動脈硬化や関節炎などに関与することがわかっている。また老化細胞は、老化した脳や神経変性疾患でも検出されているが、その役割は解明されていない。 今回、Bussianらは、タウ遺伝子のMAPTP301S変異 […]