TMEM106B凝集体はLATE症例にも多く存在していた

TMEM106Bは、後期エンドソーム/リソソームの膜タンパクで、TDP-43プロテイノパチーのリスク多型となる遺伝子の一つでもあり ^[1]、以前から注目されていました。

特に昨年、FTLD-TDPや、普通のAging脳内にTMDM106B凝集体がたくさん存在していたという事で ^{[2, 3, 4]} 、このブログでも3回に渡って詳しく取り上げました。

この論文が出てすぐ、あちこちのラボで「これまでの脳をTMEM106Bで染めてみるんだ!」という司令が下ったんじゃないかと予想していましたが、今回、カナダ・ブリティッシュコロンビア大学（UBC）の Dr. Mackenzie らの研究グループは、

「Limbic predominant age-related TDP-43 proteinopathy (LATE) の症例でもTMEM106Bの凝集体がいっぱい見られるよ」

と報告しました ^[5]。

LATEでもTMEM106B凝集体が多く観察される

彼らは、LATEあり（n=19）、LATEなし（n=20）の症例の前頭葉と海馬をTMEM106BのC末抗体（VIB SB0051）で染色しました。

すると、LATEの全ての症例で、グリアやニューロン内にTMEM106B病理が観察されました。

TMEM106B病理の程度は、TMEM106BにおけるLATEのリスクハプロタイプのコピー数と相関があり、さらにLATE病理の程度とも正の相関を認めました。

ただし、TMEM106BとTDP-43が共局在しているニューロンはほとんどなく、タウやα-シヌクレインとの共局在もありませんでした。

My View

最近、色々な変性疾患の脳をTMEM106B C末抗体で染色したスタディで、「検証した全てのFTLD-GRNの症例でTMEM106B凝集体が観察された」という報告がありました ^[6]。

TMEM106Bとプログラニューリン（GRN）は両者ともリソソームに多く存在しており、その関係については、以前にも考察したことがあります。

このTMEM106BとGRN、それぞれの遺伝子ハプロタイプは、それぞれLATEの2大リスク遺伝子として数多くの報告があります ^{[7, 8]}。

またTMEM106B病理はLATEと同じように年令依存的に増加するという特徴もあることから、

「LATE症例にはTMEM106B凝集体が多くみられるかも」

という発想になったようです。

ちなみにこの論文の第一著者は、TDP-43発見論文 ^[9] の第一著者の Dr. Manuela Neumann女史。

「やっぱり彼女も注目していたんだなー」と思いました。

彼らの予想は的中し、今回、TMEM106Bの凝集体はLATE病理とも強く関係しているようでした。

しかしながら、共局在はしておらず、それぞれ病理は独立していたよう。

「TMEM106B病理とTDP-43病理の関係は強いけど、その機序は結構複雑なのかもしれないなー。」

と思いました。

……今後の機序解明の報告が楽しみです。

Glossary

Limbic predominant age-related TDP-43 proteinopathy (LATE)

2006年に前頭側頭葉型認知症や筋萎縮性側索硬化症の主要病理タンパクとしてTDP-43タンパクが同定された ^[9] が、この発見以降、多くの科学者らが研究を進め、TDP-43凝集体は特別な疾患だけでなく、一般の高齢者脳にも認める事が明らかとなった。

そして2019年、この病理は Limbic predominant age-related TDP-43 encephalopathy（LATE）と名付けられた ^[10] 。

LATEには下記のような特徴がある。

• 年齢依存的に増加する
• 扁桃体や海馬などの辺縁系領域を中心に出現する
• 海馬効果との関係が強い
• 高齢者の脳萎縮や認知機能低下と関連する
• アルツハイマー病やレヴィ小体病などの他の神経変性疾患との合併頻度が高い

References

1. Neumann M, Perneel J, Cheung S, Van den Broeck M, Nygaard H, Hsiung GR, Wynants S, Heeman B, Rademakers R, Mackenzie IRA. Limbic-predominant age-related TDP-43 proteinopathy (LATE-NC) is associated with abundant TMEM106B pathology. Acta Neuropathol. 2023 May 12. doi:10.1007/s00401-023-02580-2. Epub ahead of print. PMID: 37171635.
2. Chang A, Xiang X, Wang J, Lee C, Arakhamia T, Simjanoska M, Wang C, Carlomagno Y, Zhang G, Dhingra S, Thierry M, Perneel J, Heeman B, Forgrave LM, DeTure M, DeMarco ML, Cook CN, Rademakers R, Dickson DW, Petrucelli L, Stowell MHB, Mackenzie IRA, Fitzpatrick AWP. Homotypic fibrillization of TMEM106B across diverse neurodegenerative diseases. Cell. 2022 Mar 1:S0092-8674(22)00259-8. doi:10.1016/j.cell.2022.02.026. Epub ahead of print. PMID: 35247328.
3. Schweighauser M, Arseni D, Bacioglu M, Huang M, Lövestam S, Shi Y, Yang Y, Zhang W, Kotecha A, Garringer HJ, Vidal R, Hallinan GI, Newell KL, Tarutani A, Murayama S, Miyazaki M, Saito Y, Yoshida M, Hasegawa K, Lashley T, Revesz T, Kovacs GG, van Swieten J, Takao M, Hasegawa M, Ghetti B, Spillantini MG, Ryskeldi-Falcon B, Murzin AG, Goedert M, Scheres SHW. Age-dependent formation of TMEM106B amyloid filaments in human brains. Nature. 2022 Mar 28. doi:10.1038/s41586-022-04650-z. Epub ahead of print. PMID: 35344985.
4. Jiang YX, Cao Q, Sawaya MR, Abskharon R, Ge P, DeTure M, Dickson DW, Fu JY, Ogorzalek Loo RR, Loo JA, Eisenberg DS. Amyloid fibrils in disease FTLD-TDP are composed of TMEM106B not TDP-43. Nature. 2022 Mar 28. doi:10.1038/s41586-022-04670-9. Epub ahead of print. PMID: 35344984.
5. Neumann M, Perneel J, Cheung S, Van den Broeck M, Nygaard H, Hsiung GR, Wynants S, Heeman B, Rademakers R, Mackenzie IRA. Limbic-predominant age-related TDP-43 proteinopathy (LATE-NC) is associated with abundant TMEM106B pathology. Acta Neuropathol. 2023 May 12. doi:10.1007/s00401-023-02580-2. Epub ahead of print. PMID: 37171635.
6. Perneel J, Neumann M, Heeman B, Cheung S, Van den Broeck M, Wynants S, Baker M, Vicente CT, Faura J, Rademakers R, Mackenzie IRA. Accumulation of TMEM106B C-terminal fragments in neurodegenerative disease and aging. Acta Neuropathol. 2023 Mar;145(3):285-302. doi:10.1007/s00401-022-02531-3. Epub 2022 Dec 17. Erratum in: Acta Neuropathol. 2023 Jan 6;: PMID: 36527486.
7. Dugan AJ, Nelson PT, Katsumata Y, Shade LMP, Boehme KL, Teylan MA, Cykowski MD, Mukherjee S, Kauwe JSK, Hohman TJ, Schneider JA; Alzheimer’s Disease Genetics Consortium; Fardo DW. Analysis of genes (TMEM106B, GRN, ABCC9, KCNMB2, and APOE) implicated in risk for LATE-NC and hippocampal sclerosis provides pathogenetic insights: a retrospective genetic association study. Acta Neuropathol Commun. 2021 Sep 15;9(1):152. doi:10.1186/s40478-021-01250-2. PMID: 34526147; PMCID: PMC8442328.
8. Uemura MT, Robinson JL, Cousins KAQ, Tropea TF, Kargilis DC, McBride JD, Suh E, Xie SX, Xu Y, Porta S, Uemura N, Van Deerlin VM, Wolk DA, Irwin DJ, Brunden KR, Lee VM, Lee EB, Trojanowski JQ. Distinct characteristics of limbic-predominant age-related TDP-43 encephalopathy in Lewy body disease. Acta Neuropathol. 2022 Jan;143(1):15-31. doi:10.1007/s00401-021-02383-3. Epub 2021 Dec 2. PMID: 34854996; PMCID: PMC9136643.
9. Neumann M, Sampathu DM, Kwong LK, Truax AC, Micsenyi MC, Chou TT, Bruce J, Schuck T, Grossman M, Clark CM, McCluskey LF, Miller BL, Masliah E, Mackenzie IR, Feldman H, Feiden W, Kretzschmar HA, Trojanowski JQ, Lee VM. Ubiquitinated TDP-43 in frontotemporal lobar degeneration and amyotrophic lateral sclerosis. Science. 2006 Oct 6;314(5796):130-3. doi:10.1126/science.1134108. PMID: 17023659.
10. Nelson PT, Dickson DW, Trojanowski JQ, Jack CR, Boyle PA, Arfanakis K, Rademakers R, Alafuzoff I, Attems J, Brayne C, Coyle-Gilchrist ITS, Chui HC, Fardo DW, Flanagan ME, Halliday G, Hokkanen SRK, Hunter S, Jicha GA, Katsumata Y, Kawas CH, Keene CD, Kovacs GG, Kukull WA, Levey AI, Makkinejad N, Montine TJ, Murayama S, Murray ME, Nag S, Rissman RA, Seeley WW, Sperling RA, White CL 3rd, Yu L, Schneider JA. Limbic-predominant age-related TDP-43 encephalopathy (LATE): consensus working group report. Brain. 2019 Jun 1;142(6):1503-1527. doi:10.1093/brain/awz099. Erratum in: Brain. 2019 Jul 1;142(7):e37. PMID: 31039256; PMCID: PMC6536849.