以前、PSEN1-E280A変異という強力な家族性ADの遺伝子変異を持ちながら、70歳まで認知症を発症しなかった、APOE3 R136S変異（Chistchurch変異）の症例 [1] について取り上げましたが、
Presenilin1 E280A変異（PSEN1 E280A）は家族性アルツハイマー病（Familial Alzheimier's disease: FAD）の原因となる最も多い遺伝子変異である。 ハーバード大学のAr …
今回同様に、PSEN1-E280A変異を持っていても67歳まで認知機能正常だった症例について、報告されました [2] 。
家族性ADに打ち勝つ遺伝子変異：RELN-COLBOS (H3447R)
PSEN1-E280A変異があっても認知症発症が遅い遺伝子変異
注目の症例は、PSEN1-E280A変異を持つ高齢男性。
本来であれば、40代で認知症を発症するはずですが……67歳まではまったくの正常、70歳くらいで少しずつ認知機能低下が現れ始め、72歳で軽度認知症と診断。
彼の妹も、PSEN1-E280Aキャリアですが、通常よりも12年程認知症の発症が遅かったとのこと。
Aβは蓄積するも、タウの蓄積は軽度
彼はColonbia-Boston biomarker research study (COLBOS) に登録されていて、PETや髄液などの様々なデータをとられていました。
それによると、アミロイドPET (Pittsburgh compound B) では、彼の脳内には多くのAβ蓄積があったにもかかわらず、タウPET (flortaucipir) 下側頭回のタウの蓄積は、他のPSEN1-E280A変異キャリア比べて少なかったよう。
強いAD抑制遺伝子変異：RELN-COLBOS変異
この症例の遺伝子解析を行ったところ、APOE3Ch変異（APOE3 R136S）はなく、胎児の皮質形成や神経細胞配置に関わるReelinタンパクをコードする遺伝子、RELNの変異（chromosome 7:g.103113302T>C, H3447R）が同定されました。
著者らはこの変異を "RELN-COLBOS" 変異と名付けました。
Reelin → Dab1リン酸化が鍵
RELNは、発達過程で神経細胞のmigration等に関与する Reelin タンパクをコードする遺伝子です。
この遺伝子がどのようにAD抵抗性を獲得したのでしょうか？
著者らは、ReelinがVLDL受容体やAPOE2受容体に結合し、Dab1のリン酸化を誘導することに注目しました [3, 4, 5, 6] 。
マウスのプライマリーニューロンで確認したところ、RELN-COLBOS変異は野生型よりも多くのDab1リン酸化を促しました。
ただし、VLDL受容体やAPOE2受容体への直接的な結合については変化がなく、RELN-COLBOSはこれらの受容体と別の機序を介して Dab1 のリン酸化に関与しているようでした。
COLBOS変異で Reelin とグリコサミノグリカンとの結合力が上る
その他の作用として、彼らは Reelin のC末領域（CTR）と neuropilin1 とが結合する事に注目し、Reelin のCTR（CTR-RELN）はグリコサミノグリカン（GAG）に結合するのではないかと仮説を立てました。
そこでGAGの一つであるヘパリンとの結合について調べると、H3447RのReelin-CTRは野生型よりも2倍程度強くGAGに結合することがわかりました。
さらに核磁気共鳴（nuclear magnetic resonance, NMR）を用いて、CTR-RELN とヘパリンの結合部位も同定しました。
この CTR-RELN は可動性のあるα-ヘリックス構造をしており、彼らはその部位を 'flexibility vertex' と名付けました。
彼らはこの部位に2ヶ所のヘパリン結合部位を同定し、それぞれ 'α-GAG binding site'、'β-GAG binding site' と名付けました。
COLBOS変異があると、CTR-RELN は neuropilin1 との結合が10倍になるそうです。
マウスでも確認
彼らは、RELN-H3448R マウスを作製し、In vitro で見つけた機能をマウスでも確認しました。
すると予想通り、RELN-H3448R で Dab1n のリン酸化が亢進していました。
この現象はオスでの確認され、メスでは変化がありませんでした。
さらに彼らは、このマウスをP301LMAPTノックインマウスと交配し、RELN-H3448R ではタウリン酸化が抑制される事 etc. を確認しました。
病理変化の特徴
注目された症例の脳を病理学的に解析すると、イメージングの結果と同じように、Aβ沈着は多くても比較的タウ病理の少ない部分あ多く、その部分は神経細胞密度も保たれていました。
今回の RELN-COLBOS変異とAPOECh変異の症例、及び、他のAD症例と比較すると
- RELN-COLBOS変異とAPOE Ch変異とも細胞内APOEのシグナルが減っている。
- RELN-COLBOS変異のみ細胞内RELNが増えている
という特徴が見られました。
Case report of an individual heterozygous for a rare RELN-COLBOS variant that confers resilience, via a gain-of-function mechanism, to Alzheimer’s disease.
References
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- Arboleda-Velasquez JF, Lopera F, O'Hare M, Delgado-Tirado S, Marino C, Chmielewska N, Saez-Torres KL, Amarnani D, Schultz AP, Sperling RA, Leyton-Cifuentes D, Chen K, Baena A, Aguillon D, Rios-Romenets S, Giraldo M, Guzmán-Vélez E, Norton DJ, Pardilla-Delgado E, Artola A, Sanchez JS, Acosta-Uribe J, Lalli M, Kosik KS, Huentelman MJ, Zetterberg H, Blennow K, Reiman RA, Luo J, Chen Y, Thiyyagura P, Su Y, Jun GR, Naymik M, Gai X, Bootwalla M, Ji J, Shen L, Miller JB, Kim LA, Tariot PN, Johnson KA, Reiman EM, Quiroz YT. Resistance to autosomal dominant Alzheimer's disease in an APOE3 Christchurch homozygote: a case report. Nat Med. 2019 Nov;25(11):1680-1683. doi: 10.1038/s41591-019-0611-3. Epub 2019 Nov 4. PMID: 31686034; PMCID: PMC6898984.
- Lopera F, Marino C, Chandrahas AS, O'Hare M, Villalba-Moreno ND, Aguillon D, Baena A, Sanchez JS, Vila-Castelar C, Ramirez Gomez L, Chmielewska N, Oliveira GM, Littau JL, Hartmann K, Park K, Krasemann S, Glatzel M, Schoemaker D, Gonzalez-Buendia L, Delgado-Tirado S, Arevalo-Alquichire S, Saez-Torres KL, Amarnani D, Kim LA, Mazzarino RC, Gordon H, Bocanegra Y, Villegas A, Gai X, Bootwalla M, Ji J, Shen L, Kosik KS, Su Y, Chen Y, Schultz A, Sperling RA, Johnson K, Reiman EM, Sepulveda-Falla D, Arboleda-Velasquez JF, Quiroz YT. Resilience to autosomal dominant Alzheimer's disease in a Reelin-COLBOS heterozygous man. Nat Med. 2023 May;29(5):1243-1252. doi: 10.1038/s41591-023-02318-3. Epub 2023 May 15. PMID: 37188781; PMCID: PMC10202812.
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- D'Arcangelo G, Homayouni R, Keshvara L, Rice DS, Sheldon M, Curran T. Reelin is a ligand for lipoprotein receptors. Neuron. 1999 Oct;24(2):471-9. doi: 10.1016/s0896-6273(00)80860-0. PMID: 10571240.
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