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アルツハイマー病 (Alzheimer's disease, AD) の主要病理の一つ、タウは、リン酸化の他、アセチル化、ユビキチン化、SUMO化、ニトロ化など、色々な翻訳後修飾(post-translational modification, PTM)を受けており、様々な機序で病態に関与すると言われています。

今回、アメリカ・アインスタイン メディカルセンターの Dr. Cuervo らの研究グループは、タウのアセチル化がシャペロン介在性オートファジー (chaperone‐mediated autophagy, CMA) を抑制し、タウ病理の伝播を促進するという研究結果を報告しました。

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アセチル化タウは CMA 系で分解される

彼らはまず、アセチル化 (K174) したタウがマクロオートファジー・リソソーム系で分解されることを確認しました。

また、CMA を特異的に障害したマウス(L2AKO マウス)では、アセチル化タウが増えており、タウアセチル化とCMAとの関連が示唆されました。

タウのアセチル化は CMA 機能を障害する

マウスの神経が細胞 (Neuro-2a) にウイルスベクターでFLAG-K274, 281タウを過剰発現させると、CMA 活性が減少しました。

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CMA の機能を阻害すると、アセチル化タウの局在が LE/MVB に

L2A KO マウスでは、後期エンドソーム/multivesicular bodies (LE/MVB) 内にアセチル化タウを多く認め、分解を免れたアセチル化タウが細胞外に放出されていました。

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AD脳内でもアセチル化タウが LE/MVB 内に

AD 患者さん脳内では、アセチル化タウを多く認めますが [2, 3]

著者らは AD 患者さんの脳内で CMA 活性も落ちている事を(間接的に)確認し、さらに アセチル化タウが、細胞内マトリックスより LE/MVB 内に多く存在していることを確認しました。

CMA の機能障害で タウの伝播が促進される

最後に著者らは、マウス脳内に GFP標識したタウを AAVベクターで CA1 に過剰発現させるタウ伝播マウス [4, 5] を使って、

CMA 機能障害がタウの伝播に与える影響について調べました。

L2A KO マウスでは、CA3のタウ蓄積が多く、CA1 → CA3へのタウの伝播が促進された可能性が示唆されました。

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以上の結果は、タウのアセチル化とCMA機能障害の関係およびCMA機能障害がタウの伝播を促進する可能性を示しており、ADの病態への CMA の関与が考えられました。

References

  1. Caballero B, Bourdenx M, Luengo E, Diaz A, Sohn PD, Chen X, Wang C, Juste YR, Wegmann S, Patel B, Young ZT, Kuo SY, Rodriguez-Navarro JA, Shao H, Lopez MG, Karch CM, Goate AM, Gestwicki JE, Hyman BT, Gan L, Cuervo AM. Acetylated tau inhibits chaperone-mediated autophagy and promotes tau pathology propagation in mice. Nat Commun. 2021 Apr 14;12(1):2238. doi: 10.1038/s41467-021-22501-9.PMID: 33854069; PMCID: PMC8047017.
  2. Irwin DJ, Cohen TJ, Grossman M, Arnold SE, Xie SX, Lee VM, Trojanowski JQ. Acetylated tau, a novel pathological signature in Alzheimer's disease and other tauopathies. Brain. 2012 Mar;135(Pt 3):807-18. doi:10.1093/brain/aws013. PMID: 22366796; PMCID: PMC3286338.
  3. Irwin DJ, Cohen TJ, Grossman M, Arnold SE, McCarty-Wood E, Van Deerlin VM, Lee VM, Trojanowski JQ. Acetylated tau neuropathology in sporadic and hereditary tauopathies. Am J Pathol. 2013 Aug;183(2):344-51. doi:10.1016/j.ajpath.2013.04.025.PMID: 23885714; PMCID: PMC3730769.
  4. Wegmann S, Bennett RE, Amaral AS, Hyman BT. Studying tau protein propagation and pathology in the mouse brain using adeno-associated viruses. Methods Cell Biol. 2017;141:307-322. doi: 10.1016/bs.mcb.2017.06.014. Epub 2017 Jul 25. PMID: 28882310.
  5. Wegmann S, Bennett RE, Delorme L, Robbins AB, Hu M, McKenzie D, Kirk MJ, Schiantarelli J, Tunio N, Amaral AC, Fan Z, Nicholls S, Hudry E, Hyman BT. Experimental evidence for the age dependence of tau protein spread in the brain. Sci Adv. 2019 Jun 26;5(6):eaaw6404. doi: 10.1126/sciadv.aaw6404.PMID: 31249873; PMCID: PMC6594764.
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