髄液中GAP-43は、Aβに関連したタウ病理を反映する

アルツハイマー病 (Alzheimer's disease, AD) の二大病理のひとつ、タウ凝集体の病理は、シナプスを介して広がっていくことが分かっています ^[1,2,3]。

また、二大病理のもう一つ、アミロイドβ (Amyloid beta, Aβ) は、異常な神経活動過活動を誘発し、神経ネットワークを介したタウ病理の脳内進展を増悪させます ^[4,5,6] 。

ADの患者脳内では、かなり早期の段階からシナプス障害を認めており、シナプス障害とAβ、タウ病理の広がりには、かなり強い関係があります。

このような背景から、脳脊髄液（cerebrospinal fluid, CSF）中のシナプスタンパクなどは、ADのバイオマーカーの候補としても注目されてきました。

今回、スウェーデンGothenburg大学のDr.Michael Schollらの研究グループは、「プレシナプスタンパクの一つであるgrowth-associated protein 43 (GAP-43) が、AD患者のCSF中で増えており、タウPETでのタウ病理の広がりと相関する」ということを報告しました ^[7]。

髄液中GAP-43がアルツハイマー病のタウ病理を反映

彼らは、Alzheimer's disease neuroimaging initiative (ADNI) 研究のデータベースから、

• Aβ陰性ネガティブコントロール群 39例
• Aβ陽性コントロール群 33例
• Aβ陽性でAD症状のある群 21例

を選出し、

• アミロイドPET（18F-Florbetapir）
• タウPET（19F-Flortaucipir）
• CSF中のGAP-43 ^{[Glossary参照]} 濃度

のデータを比較しました。

タウPETは、200箇所のROIを設定し、小脳皮質の値で標準化しました。

CSF中GAP-43高値は、Aβ関連のタウ蓄積速度と関連する

線形回帰モデルでみると、CSF中GAP-43濃度が高い群では、アミロイドPETの広がりで補正した、タウPETの年次変化の強さとよく相関しました。

CSF中GAP-43は、Aβに関連したタウ病理の広がり方と関連する

また、タウ病理が最初に現れる"epicenter"とコネクトームで繋がれた領域を解析していくと、

"epicenter"とコネクションの強い部分で特に、Aβに関連したタウ病理の広がりとCSF中GAP-43濃度との関係が強く現れました。

以上の結果から、CSF中GAP-43レベルは、ADの、Aβに関連したタウ病理の進展と相関があり、バイオマーカーとして使える可能性が示唆されました。

My View

この論文のポイントは、「Aβに関連したタウの蓄積」という事のようです。

著者らは、「Aβが異常な神経過活動を引き起こし、シナプス障害とタウ放出を促す」と考察していますが、Aβによる神経過活動だけが原因なら、タウのepicenterではなく、最初にAβプラークが現れる新皮質のAβ蓄積と相関が強くなると思うので、タウの放出に伴う前シナプス障害、というものが存在するように思います。

まあ、今回はメカニズムを追求したものではなく、「バイオマーカーとなり得るかどうか」という観点で検証しているので、いずれも推測の域を出ませんが。

レカネマブが承認されて、適正使用や評価のためのタウPETやAβPETの必要性が益々高まってくると思いますが、問題は「PETは高い！」という事。

今回のように、安価で簡便な、髄液や血液バイオマーカーの開発の需要も益々高まる事でしょう。

Glossary

GAP-43

プレシナプスタンパクの一つ。neuromodulinとも言われる。

神経可塑性や神経発生に関与しており、内側側頭葉領域に多く発現している ^[8]。

神経活動により発現があがり、新たなシナプス結合構築に貢献する ^[9] 。

AD患者の髄液中で増加していることが報告されていた ^[10,11,12] 。

References

1. Franzmeier N, Dewenter A, Frontzkowski L, Dichgans M, Rubinski A, Neitzel J, Smith R, Strandberg O, Ossenkoppele R, Buerger K, Duering M, Hansson O, Ewers M. Patient-centered connectivity-based prediction of tau pathology spread in Alzheimer's disease. Sci Adv. 2020 Nov 27;6(48):eabd1327. doi: 10.1126/sciadv.abd1327. PMID: 33246962; PMCID: PMC7695466.
2. Franzmeier N, Rubinski A, Neitzel J, Kim Y, Damm A, Na DL, Kim HJ, Lyoo CH, Cho H, Finsterwalder S, Duering M, Seo SW, Ewers M; Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative. Functional connectivity associated with tau levels in ageing, Alzheimer's, and small vessel disease. Brain. 2019 Apr 1;142(4):1093-1107. doi: 10.1093/brain/awz026. PMID: 30770704; PMCID: PMC6439332.
3. Steward A, Biel D, Brendel M, Dewenter A, Roemer S, Rubinski A, Luan Y, Dichgans M, Ewers M, Franzmeier N; Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI). Functional network segregation is associated with attenuated tau spreading in Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 2023 May;19(5):2034-2046. doi: 10.1002/alz.12867. Epub 2022 Nov 25. PMID: 36433865.
4. Busche MA, Chen X, Henning HA, Reichwald J, Staufenbiel M, Sakmann B, Konnerth A. Critical role of soluble amyloid-β for early hippocampal hyperactivity in a mouse model of Alzheimer's disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 May 29;109(22):8740-5. doi: 10.1073/pnas.1206171109. Epub 2012 May 16. PMID: 22592800; PMCID: PMC3365221. " rel="noopener" target="_blank">
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9. Nemes AD, Ayasoufi K, Ying Z, Zhou QG, Suh H, Najm IM. Growth Associated Protein 43 (GAP-43) as a Novel Target for the Diagnosis, Treatment and Prevention of Epileptogenesis. Sci Rep. 2017 Dec 18;7(1):17702. doi: 10.1038/s41598-017-17377-z. PMID: 29255203; PMCID: PMC5735087.
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