私達にとってはおなじみのリン酸化タウ抗体AT8。エピトープはタウのS202とT205のリン酸化部位です [1] 。
このp-tau202/205抗体は、AD脳の神経原線維変化を綺麗に検出します。
じゃあ、これって、アルツハイマー病 (Alzheimer's disease, AD) のCSF中で増えて、バイオマーカーとして使えるんじゃないの？……ということで、スウェーデンGothenburg大学のDr. Kaj Blennowらの研究グループは、CSF中のp-tau202/p-tau205について調べてみました [2] 。
髄液中p-tau205はアルツハイマー病の脳内のタウ病理を反映する
彼らは、いくつかのコホート（Sahlgrenska大学病院 47例、Parisコホート 212例、TRIADコホート 262例）を統合し、アミロイドβ (Amyloid beta, Aβ) PET、タウPET、MRI、認知機能、CSF（Aβ42/40、p-tau202、p-tau205）などのデータを比較しました。
CSF中のp-tau202とp-tau205の値は、Simoa[Glossary参照] を使って測定しました。
CSF中p-tau202/p-tau205レベルはADで上昇
CSF中のp-tau202とp-tau205の値は、いずれのコホートでもADで上昇していました。
CSF中のp-tau202とp-tau205の値は、アミロイドPETと相関がある
アミロイドPETやタウPETのデータと照合すると、CSF中p-tau202/p-tau205は、アミロイドPET陽性（A+）、タウ陽性（T+）の症例で特に値が上昇していました。
p-tau205は、AD以外に、Aβ陽性の軽度認知機能障害（mild cognitive impairment, MCI）でも高値となっていましたが、p-tau202はA+T+でのみ高値でした。
特にアミロイドPETは後部帯状回や楔前部のAβ蓄積とp-tau202/p-tau205の値で強い相関があり、p-tau205との方で相関が強く出ました。
CSF中のp-tau202とp-tau205の値は、タウPETとより良く相関する
またp-tau202/p-tau205はタウPETとも相関があり、タウPETもp-tau205との相関の方が強く出ました。
全体的に、p-tau202/p-tau205はアミロイドPETよりもタウPETとの相関の方が強いという結果でした。
p-tau205はBraak Stages I-VI のすべてのステージで上がっていましたが、p-tau202は、Braak V-VIのみで増加していました。
CSF中のp-tau202とp-tau205の値は、脳萎縮や認知機能低下と相関がある
CSF中p-tau202/p-tau205の値をMRIのデータと照合すると、いずれも皮質全体のボリューム低下と相関していました。
p-tau205は、Aβ陽性/陰性症例どちらとも脳萎縮との相関を認めましたが、p-tau202は、Aβ陰性症例のみで脳萎縮と相関していました。
また、認知機能低下（mini mental state examination, MMSE）とも相関がありましたが、特にp-205の方が強い相関がありました。
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以上の結果から、
- CSF中p-tau205はMCIやADで陽性となるが、p-tau202は、A+T+のAD症例のみで陽性となる
- CSF中p-tau202もp-tau205も、アミロイドPETよりもタウPETの方とよく相関する
- CSF中p-tau202もp-tau205も、MRI上の脳萎縮と相関する
- CSF中p-tau202もp-tau205も、認知機能低下と相関する
という事がわかり、特にp-tau205はADのタウ病理を反映するバイオマーカーとして使える可能性が示唆されました。
Post-mortem staging of Alzheimer’s disease (AD) neurofibrillary pathology is commonly performed by immunohistochemistry using AT8 antibody for phosphorylated tau (p-tau) at positions 202/205. Thus, quantification of p-tau205 and p-tau202 in cerebrospinal fluid (CSF) should be more reflective of neurofibrillary tangles in AD than other p-tau epitopes. We developed two novel Simoa immunoassays for CSF p-tau205 and p-tau202 and measured these phosphorylations in three independent cohorts encompassing the AD continuum, non-AD cases and cognitively unimpaired participants: a discovery cohort (n = 47), an unselected clinical cohort (n = 212) and a research cohort well-characterized by fluid and imaging biomarkers (n = 262). CSF p-tau205 increased progressively across the AD continuum, while CSF p-tau202 was increased only in AD and amyloid (Aβ) and tau pathology positive (A+T+) cases (P
My View
前回に引き続き、CSFバイオマーカーシリーズ。
CSF/血漿中のリン酸化タウバイオマーカーといえば、2020年頃から続々と出てきた、p-tau181 [3] 、p-tau217 [4]、p-tau231 [5, 6]、p-tau235 [6, 7]あたりがよく聞くかなと思いますが 、
先月のNature Medicineに抱き合わせで発表された、血漿P-tau181に関する報告を２報紹介します。 血漿中P-tau181はADの有望なマーカーとなり得る スウェーデン・Lund 大学からの報告 1つ目の論 …
アルツハイマー病（Alzheimer's disease, AD）のバイオマーカーとして、 血漿中のAβ/タウ/NfLの組み合わせの報告（こちら）、 血漿中のp-tau181の報告（こちら）等、 色々でてきていますが、 …
以前、p-tau181が血漿サンプルで測定可能で、かなりアルツハイマー病（Alzheimer's disease, AD）特異的なバイオマーカーになり得る [1, 2]、という話（こちら）をしました。 また、別のタウリン …
これらは、タウPETよりもアミロイドPETとよく相関すると言われており、Aβ蓄積を反映するバイオマーカーと考えた方がよさそうです [8] 。
タウPETとの相関が良いとされているのは、一昨年あたりから出てきて注目されている、微小管結合部位（microtubule binding region, MTBR）のMTBR-tau243 [9, 10]。
これはリン酸化タウではないですが、他のリン酸化タウマーカーよりも、タウPETと認知機能低下との相関が高いようです。
MTBRはタウ凝集体のコアとなる部分なので、そのあたりが関係しているように思います。
See Toombs and Zetterberg (doi.10.1093/brain/awaa468) for a scientific commentary on this article.The microtubule binding region of tau (MTBR) is enriched in ag
CSF MTBR-tau243 is more related to tau tangles and clinical cognitive impairment in Alzheimer’s disease than phospho-tau biomarkers, which are more related to amyloid plaques.
今回のp-tau202/205に関して言及すると、CSF中のp-tau202/205は今回初めて現れたわけではありません。
質量分析で、ADのCSF中に様々なリン酸化タウが同定されていますが、その中にp-tau202とp-tau205も報告されています [11, 12, 13] 。
ただ、パフォーマンス的には、p202はイマイチだったようで、p-tau205がADとnon-ADを綺麗に分けることができるような印象でした。
今回もp-tau202よりもp-tau205の方がよりタウPET等との相関が良かったようなので、p-tau205は今後も候補の一つとして考えておいて良さそうです。
また、p-tau205/tau205比をとると、更によいでしょう [8]。
もう一つ、個人的に気になっているのは、CBDをADとその他のprimary tauopathy（PSP, FTLD）と分ける、CSF MTBR-tau275/MTBR-tau282 [14]。
Cerebrospinal fluid measures of isoform-specific tau species from the microtubule-binding region serve as the first fluid biomarkers of primary tauopathy.
後は、髄液じゃないけど、PSPを識別できるPETのバイオマーカー [15]
進行性核上性麻痺（Progressive supranuclear palsy, PSP)は、 核上性注視障害、姿勢反射障害による易転倒性、認知症などを主症状とする慢性進行性の変性疾患で、 病理学的には、4リピートタウの …
ADのバイオマーカーはいっぱい出てきているので、このようなprimary tauopathyのバイオマーカーも増えるといいな、と思います。
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以上、CSF etc. タウバイオマーカーの、ざっくりとした備忘録でした。
Glossary
Simoa
ELISAベースのアッセイ。従来のサンドイッチELISA（pg/mLレベル）に比べて数百倍から千倍好感度（fg/mLレベル）な手法。
Simoa Bead Assay Technology（Simoa HD-X / SR-X）
Simoa Bead Assay Technologyを用いて、ビーズ上で反応させたアナライトを専用ディスク内のピコリットルサイズ（50 fL）の微小ウェルで検出する。
ビーズ上に1分子でも反応すれば検出が可能。
極低濃度領域ではアナライトをデジタル検出するので、デジタルELISAとも呼ばれる。
Simoa Planar Array Technology（SP-X）
キャプチャー抗体が円形に固相化された専用クリアボトムプレートを用いて検出する。
ユニークなキャプチャー抗体固相化デザイン、ミキシングインキュベーション技術、インテリジェントなプレート検出アルゴリズムにより、従来のプレートELISAの平均1000倍の感度で最大10プレックスの同時測定が可能。
Simoaシリーズは、フェムトモーラー（fM）レベルの低濃度バイオマーカーの測定を可能とする業界最高感度のイムノアッセイ・プラットフォームです。神経変性疾患研究、がん免疫研究、免疫疾患研究、循環器疾患研究、感染症研究などのバイオマーカーの測定におすすめです。3機種がラインナップされています。高分子医薬品のPKアッセイやADA測定にもお使いいただけます。
References
- Neddens J, Temmel M, Flunkert S, Kerschbaumer B, Hoeller C, Loeffler T, Niederkofler V, Daum G, Attems J, Hutter-Paier B. Phosphorylation of different tau sites during progression of Alzheimer's disease. Acta Neuropathol Commun. 2018 Jun 29;6(1):52. doi: 10.1186/s40478-018-0557-6. PMID: 29958544; PMCID: PMC6027763.
- Lantero-Rodriguez J, Montoliu-Gaya L, Benedet AL, Vrillon A, Dumurgier J, Cognat E, Brum WS, Rahmouni N, Stevenson J, Servaes S, Therriault J, Becker B, Brinkmalm G, Snellman A, Huber H, Kvartsberg H, Ashton NJ, Zetterberg H, Paquet C, Rosa-Neto P, Blennow K. CSF p-tau205: a biomarker of tau pathology in Alzheimer's disease. Acta Neuropathol. 2024 Jan 6;147(1):12. doi: 10.1007/s00401-023-02659-w. PMID: 38184490; PMCID: PMC10771353.
- Janelidze S, Mattsson N, Palmqvist S, Smith R, Beach TG, Serrano GE, Chai X, Proctor NK, Eichenlaub U, Zetterberg H, Blennow K, Reiman EM, Stomrud E, Dage JL, Hansson O. Plasma P-tau181 in Alzheimer's disease: relationship to other biomarkers, differential diagnosis, neuropathology and longitudinal progression to Alzheimer's dementia. Nat Med. 2020 Mar;26(3):379-386. doi: 10.1038/s41591-020-0755-1. Epub 2020 Mar 2. PMID: 32123385.
- Barthélemy NR, Bateman RJ, Hirtz C, Marin P, Becher F, Sato C, Gabelle A, Lehmann S. Cerebrospinal fluid phospho-tau T217 outperforms T181 as a biomarker for the differential diagnosis of Alzheimer's disease and PET amyloid-positive patient identification. Alzheimers Res Ther. 2020 Mar 17;12(1):26. doi: 10.1186/s13195-020-00596-4. PMID: 32183883; PMCID: PMC7079453.
- Suárez-Calvet M. CSF p-tau231: A biomarker for early preclinical Alzheimer? EBioMedicine. 2022 Mar;77:103936. doi: 10.1016/j.ebiom.2022.103936. Epub 2022 Mar 12. PMID: 35290829; PMCID: PMC8919211.
- Lantero-Rodriguez J, Vrillon A, Fernández-Lebrero A, Ortiz-Romero P, Snellman A, Montoliu-Gaya L, Brum WS, Cognat E, Dumurgier J, Puig-Pijoan A, Navalpotro-Gómez I, García-Escobar G, Karikari TK, Vanmechelen E, Ashton NJ, Zetterberg H, Suárez-Calvet M, Paquet C, Blennow K. Clinical performance and head-to-head comparison of CSF p-tau235 with p-tau181, p-tau217 and p-tau231 in two memory clinic cohorts. Alzheimers Res Ther. 2023 Mar 10;15(1):48. doi: 10.1186/s13195-023-01201-0. PMID: 36899441; PMCID: PMC9999575.
- Lantero-Rodriguez J, Snellman A, Benedet AL, Milà-Alomà M, Camporesi E, Montoliu-Gaya L, Ashton NJ, Vrillon A, Karikari TK, Gispert JD, Salvadó G, Shekari M, Toomey CE, Lashley TL, Zetterberg H, Suárez-Calvet M, Brinkmalm G, Rosa Neto P, Blennow K. P-tau235: a novel biomarker for staging preclinical Alzheimer's disease. EMBO Mol Med. 2021 Dec 7;13(12):e15098. doi: 10.15252/emmm.202115098. Epub 2021 Nov 2. PMID: 34725927; PMCID: PMC8649868.
- Barthélemy NR, Saef B, Li Y, Gordon BA, He Y, Horie K, Stomrud E, Salvadó G, Janelidze S, Sato C, Ovod V, Henson RL, Fagan AM, Benzinger TLS, Xiong C, Morris JC, Hansson O, Bateman RJ, Schindler SE. CSF tau phosphorylation occupancies at T217 and T205 represent improved biomarkers of amyloid and tau pathology in Alzheimer's disease. Nat Aging. 2023 Apr;3(4):391-401. doi: 10.1038/s43587-023-00380-7. Epub 2023 Mar 13. PMID: 37117788; PMCID: PMC10154225.
- Horie K, Barthélemy NR, Sato C, Bateman RJ. CSF tau microtubule binding region identifies tau tangle and clinical stages of Alzheimer's disease. Brain. 2021 Mar 3;144(2):515-527. doi: 10.1093/brain/awaa373. Erratum in: Brain. 2021 Oct 22;144(9):e82. PMID: 33283854; PMCID: PMC7940175.
- Horie K, Salvadó G, Barthélemy NR, Janelidze S, Li Y, He Y, Saef B, Chen CD, Jiang H, Strandberg O, Pichet Binette A, Palmqvist S, Sato C, Sachdev P, Koyama A, Gordon BA, Benzinger TLS, Holtzman DM, Morris JC, Mattsson-Carlgren N, Stomrud E, Ossenkoppele R, Schindler SE, Hansson O, Bateman RJ. CSF MTBR-tau243 is a specific biomarker of tau tangle pathology in Alzheimer's disease. Nat Med. 2023 Aug;29(8):1954-1963. doi: 10.1038/s41591-023-02443-z. Epub 2023 Jul 13. PMID: 37443334; PMCID: PMC10427417.
- Gobom J, Benedet AL, Mattsson-Carlgren N, Montoliu-Gaya L, Schultz N, Ashton NJ, Janelidze S, Servaes S, Sauer M, Pascoal TA, Karikari TK, Lantero-Rodriguez J, Brinkmalm G, Zetterberg H, Hansson O, Rosa-Neto P, Blennow K. Antibody-free measurement of cerebrospinal fluid tau phosphorylation across the Alzheimer's disease continuum. Mol Neurodegener. 2022 Dec 12;17(1):81. doi: 10.1186/s13024-022-00586-0. PMID: 36510321; PMCID: PMC9743664.
- Barthélemy NR, Mallipeddi N, Moiseyev P, Sato C, Bateman RJ. Tau Phosphorylation Rates Measured by Mass Spectrometry Differ in the Intracellular Brain vs. Extracellular Cerebrospinal Fluid Compartments and Are Differentially Affected by Alzheimer's Disease. Front Aging Neurosci. 2019 May 21;11:121. doi: 10.3389/fnagi.2019.00121. PMID: 31178717; PMCID: PMC6537657.
- Therriault J, Pascoal TA, Lussier FZ, Tissot C, Chamoun M, Bezgin G, Servaes S, Benedet AL, Ashton NJ, Karikari TK, Lantero-Rodriguez J, Kunach P, Wang YT, Fernandez-Arias J, Massarweh G, Vitali P, Soucy JP, Saha-Chaudhuri P, Blennow K, Zetterberg H, Gauthier S, Rosa-Neto P. Biomarker modeling of Alzheimer's disease using PET-based Braak staging. Nat Aging. 2022 Jun;2(6):526-535. doi: 10.1038/s43587-022-00204-0. Epub 2022 Apr 25. PMID: 37118445; PMCID: PMC10154209.
- Horie K, Barthélemy NR, Spina S, VandeVrede L, He Y, Paterson RW, Wright BA, Day GS, Davis AA, Karch CM, Seeley WW, Perrin RJ, Koppisetti RK, Shaikh F, Lago AL, Heuer HW, Ghoshal N, Gabelle A, Miller BL, Boxer AL, Bateman RJ, Sato C. CSF tau microtubule-binding region identifies pathological changes in primary tauopathies. Nat Med. 2022 Dec;28(12):2547-2554. doi: 10.1038/s41591-022-02075-9. Epub 2022 Nov 24. PMID: 36424467; PMCID: PMC9800273.
- Brendel M, Barthel H, van Eimeren T, Marek K, Beyer L, Song M, Palleis C, Gehmeyr M, Fietzek U, Respondek G, Sauerbeck J, Nitschmann A, Zach C, Hammes J, Barbe MT, Onur O, Jessen F, Saur D, Schroeter ML, Rumpf JJ, Rullmann M, Schildan A, Patt M, Neumaier B, Barret O, Madonia J, Russell DS, Stephens A, Roeber S, Herms J, Bötzel K, Classen J, Bartenstein P, Villemagne V, Levin J, Höglinger GU, Drzezga A, Seibyl J, Sabri O. Assessment of 18F-PI-2620 as a Biomarker in Progressive Supranuclear Palsy. JAMA Neurol. 2020 Nov 1;77(11):1408-1419. doi: 10.1001/jamaneurol.2020.2526. Erratum in: JAMA Neurol. 2020 Nov 1;77(11):1453. PMID: 33165511; PMCID: PMC7341407.
