DIAN-TU: ガンテネルマブとソラネズマブの臨床試験の結果

家族性アルツハイマー病 (Alzheimer's disease, AD) の患者さんを対象に、薬剤の治療効果を観察する DIAN-TU 研究で、

  • ガンテネルマブ (Gantenerumab)
  • ソラネズマブ (Solanezumab)

の4-7年間の観察結果が報告されました [1]。

結果だけみるとネガティブなんですが、バイオマーカーは下がったところもあるよう……アデュカヌマブと似てますね。

Nat Med 2021 Gantenerumab Solanezumab DIAN-TU

ガンテネルマブとソラネズマブの臨床試験

対象者は、DIAN-TU に参加した常染色体顕性遺伝のADの患者さん達。

  • ガンテネルマブ：52人
  • ソラネズマブ：50人
  • プラセボ：40人
  • DIAN-OBS (DIAN Observational Study) コントロール：69人
Nat Med 2021 Gantenerumab Solanezumab DIAN-TU table1

認知機能

認知機能検査は、DIAN Multivariate Cognitive End Point (DIAN-MCE) で評価されました。

結果としては、ガンテネルマブ、ソラネズマブともにプラセボと有意差はなく、認知機能低下を防げませんでした。

無症候性の人達は、臨床試験期間を通して認知機能低下はなく、症候性の人達はどんどん低下していきました。

安全性

ガンテネルマブ、ソラネズマブともに、いくつかの項目でプラセボよりも有意差を持って副作用の出現を認めました。

Amyloid-related imaging abnormalitieds-cerebral edema (ARIA-E) の出現は、

  • ガンテネルマブ：19.2 %
  • ソラネズマブ：0 %

でした。

バイオマーカー

バイオマーカーは、

  • アミロイドPET (PiB-PET)
  • 脳脊髄液（cerebrospinal fluid, CSF）中 Aβ42
  • CSF 中全タウ
  • CSF 中リン酸化タウ181
  • CSF 中ニューロフィラメント軽鎖 (Neurofilament light chain, NfL)
  • 18F-FDG-PET
  • 脳MRI

などが調べられました。

ガンテネルマブ

ガンテネルマブは、アミロイドPETでAβ沈着が減少し、CSF 中のAβ42の量が増加しました。

CSF 中のタウや NfL はプラセボよりも低く、

ガンテネルマブは確実にAβプラークを分解し、CSF 中に排出、二次的にタウリン酸化や神経変性を抑制していたようです。

ただし、脳MRIでの海馬の萎縮や18F-FDG-PETでの代謝などはプラセボと同じように増悪しました。

ソラネズマブ

ソラネズマブ投与群では、アミロイドPETでの Aβ 沈着量、CSF 中の全タウやリン酸化タウ181 などは変化せず、

CSF 中の long-transformed NfL は増えていました。

脳MRIでの海馬の萎縮や18F-FDG-PETでの代謝なども、プラセボと同じように増悪しました。

バイオマーカーの変化
A trial of gantenerumab or solanezumab in dominantly inherited Alzheimer’s disease
https://www.nature.com/articles/s41591-021-01369-8
Results from the phase 2/3 clinical trial of gantenerumab or solanezumab in dominantly inherited Alzheimer’s disease reveal no beneficial effects on cognitive measures despite a significant reduction in amyloid plaques and other key biomarkers in those treated with gantenerumab.

Glossary

家族性AD

AD の99％以上は孤発性で、遺伝性の家族性ADは1％以下 [2]。

常染色体顕性遺伝を示す早発型家族性ADの原因遺伝子としては、PS1遺伝子、APP遺伝子、PS2遺伝子が同定されている。

この遺伝子変異を持っている患者さん達は、発症前から発症後まで詳しく調べられており、とくにDIAN、DIAN-TU研究が有名。

DIAN Study と DIAN-TU Study

DIAN Study

常染色体顕性遺伝を示す家族性ADの患者さんを対象に、ADの分子学的および生化学的メカニズムの解明を目的として2008年に立ち上がった研究プロジェクト。

330人以上が参加し、ADの発症前から発症後のバイオマーカーの変遷を知る貴重なデータが得られた [3]。

DIAN-TU Study

DIAN Study を受けて、開発された薬剤の効果をみる臨床試験として、2013年に立ち上がった研究プロジェクト。

Gantenerumab, Solanezumab, E2814などの薬が検証中 [4]。

製剤名 FDA Status 製薬会社 ターゲット 治療タイプ
ガンテネルマブ (Gantenerumab) Phase III 中外製薬、ロシュ (Hoffmann-La Roche) Aβ 抗体療法
ソラネズマブ (Solanezumab) Phase III イーライ・リリー (Eli Lilly & Co.) Aβ 抗体療法
E2814 Phase I エーザイ (Eisai) タウ 抗体療法

ガンテネルマブ (Gantenerumab)

Aβ フィブリルに結合する IgG1 抗体。

結合部位は、Aβ の N末と中央部のアミノ酸を含む。

Aβ プラークと、血管壁に沈着した Aβ を除去する機能がある。

ソラネズマブ (Solanezumab)

Aβ ペプチドの中央ドメインに結合する、ヒト化モノクローナル IgG1 抗体。

可溶性 Aβ を認識し、Aβ フィブリルは認識しない。

シナプス障害を起こす低分子可溶性Aβを除去する機能が期待されている。

References

  1. Salloway S, Farlow M, McDade E, Clifford DB, Wang G, Llibre-Guerra JJ, Hitchcock JM, Mills SL, Santacruz AM, Aschenbrenner AJ, Hassenstab J, Benzinger TLS, Gordon BA, Fagan AM, Coalier KA, Cruchaga C, Goate AA, Perrin RJ, Xiong C, Li Y, Morris JC, Snider BJ, Mummery C, Surti GM, Hannequin D, Wallon D, Berman SB, Lah JJ, Jimenez-Velazquez IZ, Roberson ED, van Dyck CH, Honig LS, Sánchez-Valle R, Brooks WS, Gauthier S, Galasko DR, Masters CL, Brosch JR, Hsiung GR, Jayadev S, Formaglio M, Masellis M, Clarnette R, Pariente J, Dubois B, Pasquier F, Jack CR Jr, Koeppe R, Snyder PJ, Aisen PS, Thomas RG, Berry SM, Wendelberger BA, Andersen SW, Holdridge KC, Mintun MA, Yaari R, Sims JR, Baudler M, Delmar P, Doody RS, Fontoura P, Giacobino C, Kerchner GA, Bateman RJ; Dominantly Inherited Alzheimer Network–Trials Unit. A trial of gantenerumab or solanezumab in dominantly inherited Alzheimer's disease. Nat Med. 2021 Jun 21. doi: 10.1038/s41591-021-01369-8. Epub ahead of print. PMID: 34155411.
  2. Campion D, Dumanchin C, Hannequin D, Dubois B, Belliard S, Puel M, Thomas-Anterion C, Michon A, Martin C, Charbonnier F, Raux G, Camuzat A, Penet C, Mesnage V, Martinez M, Clerget-Darpoux F, Brice A, Frebourg T. Early-onset autosomal dominant Alzheimer disease: prevalence, genetic heterogeneity, and mutation spectrum. Am J Hum Genet. 1999 Sep;65(3):664-70. doi: 10.1086/302553. PMID: 10441572; PMCID: PMC1377972.
  3. Mills SM, Mallmann J, Santacruz AM, Fuqua A, Carril M, Aisen PS, Althage MC, Belyew S, Benzinger TL, Brooks WS, Buckles VD, Cairns NJ, Clifford D, Danek A, Fagan AM, Farlow M, Fox N, Ghetti B, Goate AM, Heinrichs D, Hornbeck R, Jack C, Jucker M, Klunk WE, Marcus DS, Martins RN, Masters CM, Mayeux R, McDade E, Morris JC, Oliver A, Ringman JM, Rossor MN, Salloway S, Schofield PR, Snider J, Snyder P, Sperling RA, Stewart C, Thomas RG, Xiong C, Bateman RJ. Preclinical trials in autosomal dominant AD: implementation of the DIAN-TU trial. Rev Neurol (Paris). 2013 Oct;169(10):737-43. doi: 10.1016/j.neurol.2013.07.017. Epub 2013 Sep 6. PMID: 24016464; PMCID: PMC3880800.
  4. Alzforum, Therapeutics