脳動脈瘤のリスク遺伝子

世界人口の3%の人達は、脳血管に動脈瘤を持つと言われています [1]

未破裂動脈瘤の多くはサイズが3-4mm以下と非常に小さく、このような動脈瘤が破裂することは非常に稀(0-0.4%)と言われています [2]

しかしながら、サイズが大きくなると破裂の危険性が高まり、破裂すると、くも膜下出血の原因となります。

くも膜下出血は、生命に関わり、命が助かった場合でも重い後遺症が残ることがあり、社会復帰できるのは約1/3と言われています [3

 

では、どのような人が脳動脈瘤を発症しやすいのでしょうか?

オランダ・Utrecht大学のDr. Bakker, Dr. Ruigrokらの研究グループは、genome-wide association study (GWAS) で、脳動脈瘤のリスク多型を同定しました [4]

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脳動脈瘤のリスク遺伝子

著者らは、ヨーロッパと東アジアの人々を対象に、

  • 脳動脈瘤Pt. :10,754人
  • 健常人:306,882人

のGWASを行い、17のリスク遺伝子多型を同定した。

そのうち11の遺伝子は新規に同定されたものだった。

 

遺伝子多型の多くは、血管内皮細胞に関係する遺伝子であり、この多型による血管の脆弱性が動脈瘤の原因となっている可能性が考えられた。

破裂動脈瘤・未破裂動脈瘤と、遺伝子多型についての相関を調べたが、特にどの遺伝子多型が破裂しやすいということはなかった。

 

動脈瘤破裂の2大要因である、「喫煙」と「高血圧」に関して調べると、喫煙や高血圧に関連する遺伝子多型は、それぞれ独立して脳動脈瘤形成に関与しているようだった。

また、月経開始年齢や閉経などが脳動脈瘤形成と関係あるようだった。

さらに、内服薬との関係を調べると、抗てんかん薬が候補に上がった。

特に、Na+/Ca+ チャネルブロッカー(phenytoin, zonisamide, topiramate)などが関連があるようだった。

References

  1. Vlak MH, Algra A, Brandenburg R, Rinkel GJ. Prevalence of unruptured intracranial aneurysms, with emphasis on sex, age, comorbidity, country, and time period: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol. 2011 Jul;10(7):626-36. doi: 10.1016/S1474-4422(11)70109-0. PMID:21641282.
  2. Ikawa F, Morita A, Tominari S, Nakayama T, Shiokawa Y, Date I, Nozaki K, Miyamoto S, Kayama T, Arai H; Japan Neurosurgical Society for UCAS Japan Investigators. Rupture risk of small unruptured cerebral aneurysms. J Neurosurg. 2019 Jan 25:1-10. doi: 10.3171/2018.9.JNS181736. Epub ahead of print. PMID:30684948.
  3. Nieuwkamp DJ, Setz LE, Algra A, Linn FH, de Rooij NK, Rinkel GJ. Changes in case fatality of aneurysmal subarachnoid haemorrhage over time, according to age, sex, and region: a meta-analysis. Lancet Neurol. 2009 Jul;8(7):635-42. doi: 10.1016/S1474-4422(09)70126-7. Epub 2009 Jun 6. PMID:19501022.
  4. Bakker MK, van der Spek RAA, van Rheenen W, Morel S, Bourcier R, Hostettler IC, Alg VS, van Eijk KR, Koido M, Akiyama M, Terao C, Matsuda K, Walters RG, Lin K, Li L, Millwood IY, Chen Z, Rouleau GA, Zhou S, Rannikmäe K, Sudlow CLM, Houlden H, van den Berg LH, Dina C, Naggara O, Gentric JC, Shotar E, Eugène F, Desal H, Winsvold BS, Børte S, Johnsen MB, Brumpton BM, Sandvei MS, Willer CJ, Hveem K, Zwart JA, Verschuren WMM, Friedrich CM, Hirsch S, Schilling S, Dauvillier J, Martin O; HUNT All-In Stroke; China Kadoorie Biobank Collaborative Group; BioBank Japan Project Consortium; ICAN Study Group; CADISP Group; Genetics and Observational Subarachnoid Haemorrhage (GOSH) Study investigators; International Stroke Genetics Consortium (ISGC), Jones GT, Bown MJ, Ko NU, Kim H, Coleman JRI, Breen G, Zaroff JG, Klijn CJM, Malik R, Dichgans M, Sargurupremraj M, Tatlisumak T, Amouyel P, Debette S, Rinkel GJE, Worrall BB, Pera J, Slowik A, Gaál-Paavola EI, Niemelä M, Jääskeläinen JE, von Und Zu Fraunberg M, Lindgren A, Broderick JP, Werring DJ, Woo D, Redon R, Bijlenga P, Kamatani Y, Veldink JH, Ruigrok YM. Genome-wide association study of intracranial aneurysms identifies 17 risk loci and genetic overlap with clinical risk factors. Nat Genet. 2020 Dec;52(12):1303-1313. doi: 10.1038/s41588-020-00725-7. Epub 2020 Nov 16. PMID:33199917.
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