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異常に凝集したタウを取り除く事は、アルツハイマー病 (Alzheimer's disease, AD) 治療ターゲットの1つですが、

「内因性のタウを減らせば、異常タウによる病態もよくなるんじゃ?」

という考えから研究し、

内因性タウを抑制して認知機能が改善したり [1]、アミロイドβ (Amyloid beta, Aβ) による神経障害が改善したり [2]、といった結果が報告されています。

 

今回、アメリカ・マサチューセッツ総合病院の Dr. Hyman らの研究グループは、zinc finger protein (ZFP) を使って内因性タウをノックダウンし、Aβによるタウ病理が抑制された、という内容を報告しました。[3]

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内因性のタウを持続的に抑制すると、アルツハイマー病モデルマウスのタウ病理が改善する

彼らは、いくつかのプロモーターを使って内因性タウをノックダウンするZFP系ノックダウンシステムを作りました。

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これらのZFPは、他の遺伝子にほとんど影響を与えず、MAPTのみを効率的にノックダウンしました。

このZFPをAAVベクターを使ってマウス脳内に感染させると、他の遺伝子にほとんど影響を与えず、内因性タウのmRNAを高率 (64-88%) にノックダウンしました。

またこの効果は、AAV感染後11ヶ月後にも持続していました。

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より臨床応用に近づけるため、このベクターを静脈投与すると、AAVベクターは脳全体に感染し、内因性タウをブロックしました。

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この内因性タウ発現抑制のADへの効果を調べるため、彼らはAPP/PS1マウスに同様のベクターを静注し、内因性のタウを半分程度にブロックしました。

すると、Aβプラークの量には変化はありませんでしたが、プラーク周囲のジストロフィック・ニューライトの数が減っていました。

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以上の結果から、ZFPを使って内因性タウの発現抑制は、AD病理の進行抑制に効果的である可能性が示唆されました。

My View

「内因性タウを減らせば……」

という発想は、正直賛同しかねる気持ちもあるのですが、実際行った人達の研究結果では病態が改善しているので、認めざるを得ません。

タウ自体は、神経細胞の微小管結合タンパクで、微小管の安定化に関わっているので、ゼロにしてしまうと困ると思いますが、この論文くらいの減少量ならそこまで問題にはならないのかな?

 

あとは、

「Aβによるタウ病理や神経障害が内因性タウ抑制によって改善する」というにはちょっとデータが弱いように感じたのと、

行動解析をしていないので認知機能改善まではわからないなー、という印象が残りました。

行動解析はトランスジェニック系の論文で改善を認めているのでわざわざしなかったのかな?

 

また気になるのは、「なぜZFPを使ったのか」という事。

以前は遺伝子編集の主流でしたが、CRISPR-Cas9が生み出されてから登場回数がめっきり少なくなった印象です。

本研究で、アンチセンスオリゴヌクレオチド(antisense oligonucleo- tides, ASO)とかRNA干渉(RNA interference, RNAi)とかに対して、ZFPを使用する優位性はあるのでしょうか?

論文からはちょっとわかりませんでした。

このあたりに詳しい人がいたら教えてほしいです。

References

  1. Santacruz K, Lewis J, Spires T, Paulson J, Kotilinek L, Ingelsson M, Guimaraes A, DeTure M, Ramsden M, McGowan E, Forster C, Yue M, Orne J, Janus C, Mariash A, Kuskowski M, Hyman B, Hutton M, Ashe KH. Tau suppression in a neurodegenerative mouse model improves memory function. Science. 2005 Jul 15;309(5733):476-81. doi: 10.1126/science.1113694. PMID: 16020737; PMCID: PMC1574647.
  2. Roberson ED, Scearce-Levie K, Palop JJ, Yan F, Cheng IH, Wu T, Gerstein H, Yu GQ, Mucke L. Reducing endogenous tau ameliorates amyloid beta-induced deficits in an Alzheimer's disease mouse model. Science. 2007 May 4;316(5825):750-4. doi: 10.1126/science.1141736. PMID: 17478722.
  3. Wegmann S, DeVos SL, Zeitler B, Marlen K, Bennett RE, Perez-Rando M, MacKenzie D, Yu Q, Commins C, Bannon RN, Corjuc BT, Chase A, Diez L, Nguyen HB, Hinkley S, Zhang L, Goodwin A, Ledeboer A, Lam S, Ankoudinova I, Tran H, Scarlott N, Amora R, Surosky R, Miller JC, Robbins AB, Rebar EJ, Urnov FD, Holmes MC, Pooler AM, Riley B, Zhang HS, Hyman BT. Persistent repression of tau in the brain using engineered zinc finger protein transcription factors. Sci Adv. 2021 Mar 19;7(12):eabe1611. doi: 10.1126/sciadv.abe1611. PMID: 33741591.
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