TREM2欠損のAβ＆タウ病理への影響

Neuron-2021-TREM2 and AD Graphical Abstract

TREM2 (triggering receptor expressed on myeloid cells 2) は、脳内ミクログリアに発現するレセプタータンパク ^{[1, 2]}で、この遺伝子の変異はアルツハイマー病 (Alzheimer's disease, AD) のリスクとなることが知られています ^[3]。

TREM2とAD病理との関係で最も研究が進んでいるのは、ミクログリアのアミロイドβ (Amyloid beta, Aβ) 貪食作用 ^[4]ですが、タウ病理への影響も報告されています ^[5]。

しかしながら、TREM2のAβとタウそれぞれへの影響および両方が混在した場合の影響についての包括的な研究はまだありませんでした。

今回、アメリカ・1 DNA wayのDr. Hansenらの研究グループは、Aβ、タウ、TREM2トランスジェニックマウスをそれぞれ交配させ、Aβとタウの相互作用およびそれぞれに対するTREM2の関係等のついて解析しました ^[6]。

Aβはタウ病理を悪化させる

著者らはまず、

TauP301L^hemiマウス（変異タウのトランスジェニックマウス）
PS2APPマウス（プレセニリン2 (Presenilin2, PS2)とアミロイド前駆蛋白 (Amyloid precursor protein, APP) のAβ産生トランスジェニックマウス
TauPS2APP（TauP301LとPS2APPの掛け合わせ）

の3種類のマウスのAβやリン酸化タウの蓄積について解析しました。

結果、TauPS2APPはTauP301Lに比べてリン酸化タウの増加および海馬ボリュームの減少を認めました。

Single-cell RNA シークエンスによるミクログリアの解析

次に著者らは、

野生型マウス
Trem2^koマウス（Trem2のノックアウトマウス）
P301L^homoマウス
TauPS2APPマウス
TauPS2APP;Trem2^KOマウス

のSingle-cell RNA シークエンスを行い、ミクログロアのプロファイルを確認しました。

その結果、TauPS2APPマウスはP301L^homoマウスに比べて disease-associated microglia (DAM) が増えており、この現象はTrem2ノックアウトで抑制されていました。

Trem2欠失は、Aβ依存性にタウ病理と神経障害を増悪させる

TauPS2APP ; Trem2^wt
TauPS2APP ; Trem2^ko

のAβプラーク、ミクログリア、リソソーム、リン酸化タウを調べたところ、

Trem2欠失では、

Aβプラークに集簇するミクログリアの減少
Aβプラークの増加
Aβプラーク関連リソソームマーカーの増加
Aβプラーク周囲のリン酸化タウ増加
神経障害の増悪

を認め、Trem2欠損によりAβ病理とAβプラーク周囲のタウ病理が月齢依存的に増悪していました。

この現象は、P301Lマウス単独（P301L^homo; Trem2^ko）では起こらず、Trem2のタウ病理増悪の背景にはAβの関与が示唆されました。

以上の結果から、Trem2は、Aβとタウの相互作用および神経変性をブロックする働きがあり、Trem2の機能障害ではAβ・タウ・神経障害を助長することが示唆されました。

Trem2 restrains the enhancement of tau accumulation and neurodegeneration by β-amyloid pathology
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0896627321000842
Loss-of-function TREM2 mutations strongly increase Alzheimer’s disease (AD) risk. Trem2 deletion has revealed protective Trem2 functions in preclinica…

My View

最初の感想は、

「すごい労力……これは大学で大学院生とかがやる量じゃないな。さすが企業……」

という感じ。

これだけの種類のマウスを作製・維持・解析するには相当な労力と費用がかかると思います。

実験手法自体は単純ですが、個人ではキャパ超えな事をやってのけ、私達の知りたい情報を教えてくれているのでありがたいと思います。

内容で興味深かったのは、

「TREM2は、『変異タウ単独』よりも『Aβとタウの相互作用』に対してより強く保護的に働いている」

という事。

Aβはタウ病理を増悪させますが、その部分にTREM2が保護的に働いているということです。

これは、TREM2がミクログリアのAβ貪食に関与するから、といってしまえば簡単ですが、今回はちゃんと実験系で示してくれました。

また、タウ関連の神経変性に対しても、TREM2欠失で増悪していました。

ただ注意すべきは、本研究で用いたタウマウスのフェノタイプについて。

彼らの用いたP301Lマウスは、表現型がかなりマイルドなんですよね。

よく使われるPS19マウスに比べるとタウリン酸化や神経変性がマイルド過ぎるので、今までTREM2のタウへの影響を見てきた研究とは比較が難しいと思います。

あともう一つは、TREM2ヘテロKOの影響について。

ヒトの場合、TREM2ヘテロ変異でADのリスクになりますが、今回の研究ではTREM2ヘテロKOではほとんど影響がないとのこと。

完全にヒトの状態を反映しているとは言いにくいので、注意しておく必要がありそうです。

…と、色々と注意事項はありますが、本研究の結果からは、

TREM2の機能アップ
↓
Aβプラークの減少
↓
Aβ関連タウ病理の減少
↓
神経障害の改善

というストラテジーが期待できそう、という事だと思います。

Glossary

TREM2とAD

TREM2：Triggering receptor expressed on myeloid cells 2 ^[7]

脳内では、ミクログリアやマクロファージなどの免疫細胞に発現している。
ADの脳内では、ミクログリアは特殊なプロファイルを持つようになり、disease-assiciated microglia (DAM) と呼ばれている。
DAMはAβプラークの処理を行い、Aβ周囲のニューロンを障害から保護する働きがある。
TREM2の遺伝子変異があると、このDAMの働きが弱まり、AD発症のリスクとなる。

TREM2の遺伝子多型とADの発症率 ^[7]
Amino acid substitution	Effects on TREM2			ADSP-WES odds ratio^a (95% CI), P value
Amino acid substitution	Surface expression	Ligand binding	Signalling response	ADSP-WES odds ratio^a (95% CI), P value
Y38C	Reduced^a	Not detected^b	NT	NR
R47H	No change^f,a	Reduced^f,b,c	Reduced^d	4.5 (2.7–7.4), P = 3.45E–12 (ref.^d)
R62C	NT	NT	Reduced^d	0.58 (0.05–6.43), P = 0.65 (ref.^d)
R62H	NT	NT	Reduced^d	1.44 (1.1–1.88), P = 0.006 (ref.^d)
T66M	Highly reduced^f,a	Not detected^f,b	None^d	NR
D87N	NT	Reduced^b	Increased^d	2.3 (1.1–5.1), P = 0.017 (ref.^d)
T96K	Reduced or no change^e	Increased^e	Increased^d	1.04 (0.65–1.67), P = 0.85 (ref.^d)
H157Y	NT	NT	No change^d	4.7 (1.04–21.33), P = 0.01 (ref.^d)
L211P	NT	NT	No change^d	1.13 (0.71–1.81), P = 0.59 (ref.^d)

TREM2はmechanistic target of rapamycin (mTOR) シグナルに寄与しており、ミクログリアの消化作用に関与する。

▲TREM2関連シグナル ^[7]

TREM2とADマウスモデルの研究結果いろいろ

TREM2とAβ

ADマウスモデルでTREM2を欠失させると、Aβプラークがcompactプラークから、よりdiffuseプラークへと変化する ^[7]。

TREM2とタウ

タウモデルにおいては、様々な結果が報告されている。

ヒトタウトランスジェニックマウスでTrem2を欠失すると、若齢ではタウのリン酸化および凝集を悪化させる ^[8]。
PS19マウスでTrem2を欠失すると、老齢でシナプス障害や脳萎縮を改善させる ^[9]。
PS19のヘテロマウスでは、Trem2欠失でタウのリン酸化および凝集を悪化させる ^[10]。
5xFAD;Trem2欠失マウスにADタウを接種すると、Aβプラーク周囲の、リン酸化タウ陽性のジストロフィックニューライトが増える ^[11]。

以上の結果からは、「TREM2はタウ病理の早期では保護的に働くが、後期ではタウ介在の性神経変性に関与する」という可能性が示唆される。

References

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