Aβ オリゴマーがmGluR5に結合するのは、男性だけ？

アミロイドβ (Amyloid beta, Aβ) のオリゴマーは毒性が強く、シナプス障害等、アルツハイマー病 (Alzheimer's disease, AD) の神経変性に関与すると言われています。

一方、グルタミン酸は、学習や記憶に欠かせない分子ですが、そのレセプター Gaq-coupled metabotropic glutamate receptor 5 (mGluR5) は AD 病理と密接な関係があり、Aβ のレセプターの１つとしても知られています [1]。

Aβ はプリオンタンパク (PrPC) と mGluR5 の複合体に結合し、Ca2+の細胞内流入やオートファジ抑制などに関与するようです [2, 3, 4]。

不思議なのは、mGluR5 をターゲットとした AD 研究には性差があり、メスの方ではあまり効果がない、という内容が今まで報告されていました [5, 6]。

今回、カナダ・オタワ大学の Dr. Ferguson らの研究グループは、Aβオリゴマーの mGluR5 への親和性が男女間で異なる事を報告しました [7]。 

Aβ oligomers induce pathophysiological mGluR5 signaling in Alzheimer’s disease model mice in a sex-selective manner

Aβ オリゴマーがmGluR5に結合するのは、男性だけ？

彼らは、オスとメスのADマウスの皮質と海馬由来の ｍGluR5 の Aβ オリゴマーに対する親和性を調べたところ、Aβ オリゴマーはオスADマウス由来の mGluR5 にのみ結合する事がわかった。

これらの親和性の違いは、性ホルモン（エストロゲン）によるものではなく、 PrPC によるものだった。

PrPC は、オスマウスの脳ホモジネートでは mGluR5 との免疫沈降 (immunoprecipitation, IP) で検出されたが、メスマウスでは検出されなかった。

PrPC と mGluR5 が複合体を形成しない事で、メスマウスでは Aβ オリゴマーのmGluR5 に結合しにくくなっていた。

オスマウスの mGluR5 と PrPC 複合体は、Aβ オリゴマーの結合により、ZBTB16依存性オートファジーを阻害し、

Aβプラークの蓄積や認知機能低下を引き起こしていた。

 

以上の結果は、mGluR5 をターゲットにした AD 治療は、男性のみに効果がある可能性を示唆しているが、

なぜ男性のみで mGluR5 と PrPC が複合体を形成するのかはよくわからない。

……今後、治験等では男性をターゲットに計画を組んだ方が良いかもしれない。

References

  1. Hamilton A, Zamponi GW, Ferguson SS. Glutamate receptors function as scaffolds for the regulation of β-amyloid and cellular prion protein signaling complexes. Mol Brain. 2015 Mar 24;8:18. doi: 10.1186/s13041-015-0107-0. PMID:25888324; PMCID: PMC4395978.
  2. Um JW, Kaufman AC, Kostylev M, Heiss JK, Stagi M, Takahashi H, Kerrisk ME, Vortmeyer A, Wisniewski T, Koleske AJ, Gunther EC, Nygaard HB, Strittmatter SM. Metabotropic glutamate receptor 5 is a coreceptor for Alzheimer aβ oligomer bound to cellular prion protein. Neuron. 2013 Sep 4;79(5):887-902. doi: 10.1016/j.neuron.2013.06.036. Erratum in: Neuron. 2013 Oct 16;80(2):531. PMID:24012003; PMCID: PMC3768018.
  3. Haas LT, Kostylev MA, Strittmatter SM. Therapeutic molecules and endogenous ligands regulate the interaction between brain cellular prion protein (PrPC) and metabotropic glutamate receptor 5 (mGluR5). J Biol Chem. 2014 Oct 10;289(41):28460-77. doi: 10.1074/jbc.M114.584342. Epub 2014 Aug 22. PMID:25148681; PMCID: PMC4192497.
  4. Renner M, Lacor PN, Velasco PT, Xu J, Contractor A, Klein WL, Triller A. Deleterious effects of amyloid beta oligomers acting as an extracellular scaffold for mGluR5. Neuron. 2010 Jun 10;66(5):739-54. doi: 10.1016/j.neuron.2010.04.029. PMID:20547131; PMCID: PMC3111138.
  5. Haas LT, Salazar SV, Smith LM, Zhao HR, Cox TO, Herber CS, Degnan AP, Balakrishnan A, Macor JE, Albright CF, Strittmatter SM. Silent Allosteric Modulation of mGluR5 Maintains Glutamate Signaling while Rescuing Alzheimer's Mouse Phenotypes. Cell Rep. 2017 Jul 5;20(1):76-88. doi: 10.1016/j.celrep.2017.06.023. PMID:28683325; PMCID: PMC5547898.
  6. Bellozi PMQ, Gomes GF, da Silva MCM, Lima IVA, Batista CRÁ, Carneiro Junior WO, Dória JG, Vieira ÉLM, Vieira RP, de Freitas RP, Ferreira CN, Candelario-Jalil E, Wyss-Coray T, Ribeiro FM, de Oliveira ACP. A positive allosteric modulator of mGluR5 promotes neuroprotective effects in mouse models of Alzheimer's disease. Neuropharmacology. 2019 Dec 1;160:107785. doi: 10.1016/j.neuropharm.2019.107785. Epub 2019 Sep 18. PMID:31541651.
  7. Abd-Elrahman KS, Albaker A, de Souza JM, Ribeiro FM, Schlossmacher MG, Tiberi M, Hamilton A, Ferguson SSG. Aβ oligomers induce pathophysiological mGluR5 signaling in Alzheimer's disease model mice in a sex-selective manner. Sci Signal. 2020 Dec 15;13(662):eabd2494. doi: 10.1126/scisignal.abd2494. PMID:33323410.
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