神経活動が抗体を呼び、C1q依存性シナプス喪失を引き起こす
アルツハイマー病（Alzheimer’s disease：AD）では、病初期から海馬などの一部の神経回路に過剰な活動がみられます。また、ADを含むさまざまな神経変性疾患では、古典的補体経路の開始因子であるC1qが脆弱なシナプスに沈着し、シナプス喪失に関与することが報告されています。 発達期の脳では、過剰に形成されたシナプスが神経活動に応じて除去され、成熟した神経回路が形成されます。特に発達期の視覚 […]
TAG
ミクログリア
サイトメガロウイルス感染ーCD38+ミクログリアーアルツハイマー病の関係
ウイルス感染とアルツハイマー病 (Alzheimer’s disease, AD) との関係は、これまでにも多くの報告があります [1, 2, 3] 。 ミクログリアは脳内の免疫細胞として日々働いているわけですが、ウイルス感染、特にサイトメガロウイルス（human cytomegalovirus, HCMV）感染では、特徴的な変化が起こっているようです。 今回、アメリカ・ASU-Ban […]
ミクログリアの活性化と補体の抑制でアルツハイマー病を治療
脳の掃除屋、ミクログリア。 アルツハイマー病 (Alzheimer’s disease, AD) の脳内に蓄積するアミロイドβ (Amyloid beta, Aβ) プラーク周囲にも集族し、Aβプラークを除去しようと頑張ります。 けれどもミクログリアは、Aβだけでなく神経シナプス剪定にも関与しており、活性化したミクログリアは神経シナプスも貪食してしまいます。 ……なんとかミクログリアシ […]
ナイアシン受容体のHCAR2がミクログリアを活性化し、ADに保護的に働く
ビタミンB群が神経保護的に働く事は時々聞きますが、その中の1つであるナイアシンは、ビタミンB3に該当し、ニコチン酸（nicotinic acid）とニコチンアミド（nicotinamide）の総称になります。 ニコチン酸は小腸から吸収されると、肝臓で酸化型のNAD+ (Nicotinamide adenine dinucleotide) に代謝され、還元型の NADH の間で電子のやり取りをするこ […]
CSF中sTREM2から、ミクログリアの善戦の跡を垣間見る
TREM2 (triggering receptor expressed on myeloid cell 2) は、脳内では主にミクログリアに発現する膜貫通型の糖蛋白です。 このTREM2をコードする遺伝子TREM2の点変異はアルツハイマー病 (Alzheimer’s disease, AD) のリスク遺伝子で、この変異をヘテロで持つ人達は、low-of-function で約3倍 A […]
グリアを神経に変えて病気を治す…という論文には間違いがあったらしいーその２
先日、「アデノ随伴ウイルスベクターを使ってNeuroD1を過剰発現させ、アストロサイトをニューロンに形質転換する」という論文の間違いについて取り上げましたが [1]、 今回は「レンチウイルスで同じNeuroD1を過剰発現し、ミクログリアをニューロンに形質転換する」という論文についても疑問を呈する論文が出ました [2]。 グリアを神経に変えて病気を治す…という論文には間違いがあったらしいーその２ こ […]
ミクログリアはAβの伝播にも関与する？
先日、ミクログリアがタウの伝播に一役買っているかも…という内容の論文 [1] を紹介しましたが、 今回はアミロイドβ（Amyloid beta, Aβ）の話。 ドイツ・Freiburg大学の Dr. Meyer-Luehmann の研究グループは、 「野生型マウスのニューロンをAPPマウスに移植したら、移植したニューロンにAβ病理が現れ、その現象にミクログリアが関与していた」 という内容の研究内容 […]
タウ＋ニューロンを貪食したミクログリアは、お腹いっぱいになるとそれを吐き出してタウ伝播に一役買ってしまう……
脳のお掃除屋さんのミクログリア。 アミロイドβ（Amyloid beta, Aβ）とかタウとか、脳内で蓄積すると困るタンパク達を貪食して除去しようとしてくれていますが、反面、活性化したミクログリアが炎症性サイトカインを出して現場を荒らしたり、貪食してほしくないモノまで貪食したりと、脳内環境において二面性を示しています。 活性化ミクログリアの広がりがタウ伝播 [1] やシナプス障害 [2]、タウが蓄 […]
FDG-PETは、神経変性だけじゃなくミクログリアの糖代謝も反映していた
先日に引き続き、ミクログリアのイメージングのお話。 アルツハイマー病（Alzheimer’s disease, AD）の診断をつける上で、画像データは欠かせませんが、だいたい single-photon emission computerized tomography (SPECT) か、2-Deoxy-2-[18F]fluoro-D-glucose positron emission […]
活性化ミクログリアがタウ病理の広がりを介在する……かも
アルツハイマー病（Alzheimer’s disease, AD）の代表的な病理といえば、 アミロイドβ（Amyloid beta, Aβ） タウ 神経炎症 血管病変 神経障害 などが挙げられるかと思います。 これらの変化をリアルタイムで見る方法として、AβやタウのPETトレーサーが開発されてきました。 そして、最近は神経炎症の変化を追うため、活性化ミクログリアをターゲットとしたトレー […]
ミクログリアはナノチューブを介して、お隣さんにα-synをおすそ分けする
ミクログリアは脳内のお掃除屋さんで、アミロイドβ（Amyloid beta, Aβ）、タウ、αシヌクレイン（α-synuclein, α-syn）など、神経変性疾患に関わる様々な病的蛋白を貪食・分解・除去してくれています。 でも、ミクリグリアにだってキャパシティがあり、あまりにたくさんの病的蛋白を処理しなければならないと、お腹いっぱいですぐにキャパ超えしてしまいます。 そんな時、ミクログリア達はど […]
GABA受容体を持つミクログリアは抑制性シナプスを剪定する
ミクログリアが神経シナプスの剪定を行い、シナプスの再編や可塑性に重要な役割を果たしている事は周知の事実ですが、 その働きについては主に興奮性シナプスについて研究されてきました [1, 2]。 ただ、最近明らかになってきたように、ミクログリアには非常に広い多様性があり、それぞれのサブタイプによって働きが大きく異なります [3, 4]。 今回、アメリカ・ハーバード大学の Dr. Fishell らの研 […]
TREM2 を急に減らすとミクログリアの貪食機能が上がり、Aβ プラークが減る
TREM2 (triggering receptor expressed on myeloid cell 2) は、アルツハイマー病 (Alzheimer’s disease, AD) のリスク遺伝子の一つで、 TREM2 の変異をヘテロで持つ人達は、low-of-function で約3倍 AD になりやすいといわれています [1, 2]。 また TREM2 ノックアウトマウスでは、 […]
アストロサイト-IL-3／ミクログリア-IL-3Rαのクロストークは、アルツハイマー病に保護的に働く
アルツハイマー病 (Alzheimer’s disease, AD) などの神経変性疾患において、ニューロンだけでなくグリアやサイトカインの役割も次々と明らかになってきています [1]。 インターロイキン３ (Interleukin-3, IL-3) は、炎症や自己免疫疾患との関わりが強いサイトカインですが [2]、 AD のリスク [3, 4, 5, 6] や重症度 [7, 8] と […]
ミクログリアが Aβのコア・プラークを作っていた
Alzheimer’s disease (AD) の 主要病理の一つである アミロイドβ (Amyloid beta, Aβ) プラークですが、その形態によって、いくつかの種類に分かれています [1, 2]。(Glossary参照) その中でも、孤発性 AD の脳内で多くを占める Aβプラークは、 中心にコアを持つ、典型的老人斑 (cored plaques) 中心にコアを持たない、び […]
TREM2欠損のAβ＆タウ病理への影響
TREM2 (triggering receptor expressed on myeloid cells 2) は、脳内ミクログリアに発現するレセプタータンパク [1, 2]で、この遺伝子の変異はアルツハイマー病 (Alzheimer’s disease, AD) のリスクとなることが知られています [3]。 TREM2とAD病理との関係で最も研究が進んでいるのは、ミクログリアのアミ […]
活性化ミクログリア由来の炎症物質が、線状体の神経細胞に働きかけ、気分障害を誘発する
中枢神経における炎症性シグナルは、鬱症状や自殺企図、やる気の低下など、気分障害と関連があると言われています [1]。 また、イメージング [2] や、剖検脳 [3] の解析から、ミクログリアの活性化が鬱症状に関与しているのではないかと言われていました。 今回、スウェーデン・Lindoping大学の、Dr. Engblom らの研究グループは、活性化ミクログリアから分泌したインターロイキン６（int […]
LRRK2はミクログリアの神経毒性を惹起する
α-シヌクレイン（α-synuclein, α-syn) は、ミクログリアを活性化し、神経障害に関与する事が知られていますが、その詳細なメカニズムについては議論が続いています。 アメリカNIH, NIAのDr. Kim, Dr. Masliahらの研究グループは、 α-synのオリゴマーがToll-like receptro2 (TLR2) を介してミクログリアを活性化し [1]、 nuclear […]
Single-Nucleus RNAシークエンスの落とし穴
脳内での細胞達の動向をみるために、シングルセルRNAシークエンス（single-cell RNA-Seq, scRNA-Seq）が注目され、 これまで、マウス脳内やヒト脳内での各細胞のheterogeneityについて多数報告されてきました [1, 2, 3] 。 特にミクログリアでは、今までマウスとヒトとでだいぶプロファイルが違うと言われてきており [4]、 ミクログリアを扱う同僚の一人は、 「 […]
アストロサイトとミクログリアの共同作業
死んだ細胞を処理するのは主にミクログリアと考えられていますが、特殊な環境下ではアストロサイトの貪食も確認されていました 1 。 ニューロンが死ぬ時に出す、“eat-me” シグナルの一つにphosphatidylserineがありますが 2, 3 、 そのシグナルをキャッチして細胞骨格を変化するのに必要な Axl や Mertk 等は、ミクログリアにもアストロサイトにも発現 […]
健全なミクログリアの鍵はRhoAにあり？
脳内の掃除屋としてのミクログリア。 場合によっては炎症を引き起こし、困ったさんにもなります。 活性化ミクログリアは、その形態を劇的に変化させますが、ここで鍵となるのがサイトケラチンの再構築です。 Rhoa、Rac1、Cdc43などのRhoファミリーは、GTPaseに分類され、 脳内では、サイトケラチンのダイナミックス、ミクログリアの活性化etc.に関与すると言われています [1] 。 […]
SORL1欠失ニューロンでは初期エンドソームが膨らむ
アルツハイマー病 (Alzheimer’s disease, AD) では、 アミロイドβ (Amyloid beta, Aβ)の凝集・沈着 タウの細胞内凝集 が２大病理ですが、 細胞内病理の一つとして、エンドソームの膨張も特徴的だとか1。 Aβに関しては、アミロイド前駆蛋白 (Amyloid precursor protein, APP) のトラフィッキングがAβ産生に影響しますが、 […]
PDの黒質ではミクログリアが老化している
中脳黒質緻密部のドパミン神経細胞の変性は、加齢と共に進行し、とくにパーキンソン病（Parkinson’s disease, PD）に特徴的である。 加齢はPDの最も大きなリスク因子である事から、アメリカ・フロリダ医科大学のKhoshboueiらのグループは、加齢と共に黒質のミクログリアの老化（senescence）が起こっているのではないかと仮説を立て、野生型マウス（C57BL/J6マ […]
ミクログリアが神経細胞を触診し……
ミクログリアは、脳卒中、てんかん、精神疾患、神経変性疾患etc.、あらゆる病態において重要な役割を担っている。 ハンガリーのCserépら（Ádám Dénesのグループ）は、マウスやヒトの脳内で、ミクログリアが独特の動きをして神経細胞の機能をチェックしている事を見出した。 ミクログリアが神経細胞を触診し…… 彼らは、CX3CR1+/GFPトランスジェニックマウスを作製し、その脳内をライブイメージ […]
音と光でアルツハイマー病を予防
アルツハイマー病（Alzheimer's deisease：AD）では、神経活動が異常となり、これがさらにAD病理を悪化させる事が知られている。 ガンマ振動（gamma oscillations）と呼ばれる、神経活動の30－90Hzの波長は、高次認知機能に関連があり、ADモデルマウスではこの波長が障害される。 マサチューセッツ工科大学のLi-Huei Tsaiらは、以前、オプトジェネシスによりガン […]
老化したグリア細胞を除去すると、タウ病理と認知機能低下が軽減する
細胞の老化は不可逆的な細胞周期の停止に特徴的な分泌の表現型を伴う現象で、様々な細胞内および細胞外の要因から引き起こされる。 p16INK4Kという細胞周期停止タンパクは、加齢に伴う組織の変性を促し、動脈硬化や関節炎などに関与することがわかっている。また老化細胞は、老化した脳や神経変性疾患でも検出されているが、その役割は解明されていない。 今回、Bussianらは、タウ遺伝子のMAPTP301S変異 […]