Glymphaticドレナージは細胞外タウを洗い流して、タウ凝集化や神経障害を防ぐ

私達の脳は液体で満たされており、

• 脳の間質内：脳間質液（interstitial fluid, ISF）
• 脳室や脳周囲：脳脊髄液（cerebrospinal fluid, CSF）

と名付けられています。

ISFは、間質に溜まった脳内の代謝産物などをCSFへ送り出し、CSFはそれらを篩骨篩板や鼻のリンパ節などを経由して深部頸部リンパ節へ排出するというドレナージ機能がありますが ^[1] 、

その排出されるタンパクの中に、Aβやタウ、α-シヌクレイン（α-synuclein, α-syn）なども含まれます ^{[2, 3]} 。

で、このISFからリンパへ排出する機構には

• perivascular drenage：静脈側から動脈側に、血管壁（平滑筋層）を通って排出するパターン
• paravasular drenage：動脈側から静脈側に、血管の周りを通って排出するパターン

の2種類の排出経路が提唱されています ^{[3, 4, 5, 6, 7, 8]} 。

血管の周りを通るparavascular drenageには、アストロサイトの足にある水チャネルのアクアポリン４（aquaporin-4, AQP4）が重要な役割を果たしているので、

「グリア（glia）＋リンパ（limph）」で「Glymphatic system」とも呼ばれています ^{[7, 8]} 。

AQP4の重要性については、様々報告があり、

アルツハイマー病（Alzheimer's disease, AD）患者さんでAQP4の多型が関係してそうだったり ^[9]、血管周囲AQP4の局在が落ちていたり ^[10] 、

マウスでAQP4を欠失させるとAβのクリアランスが落ちて認知機能が悪化したり ^{[7, 11]} しています。

今回、東京大学の石田先生、山田先生、岩坪先生らの研究グループは、

「AQP4を欠失するとドレナージ機能が落ちてタウ病理が悪くなる」

事を報告しました。

Glymphaticドレナージは細胞外タウを洗い流して、タウ凝集化や神経障害を防ぐ

タウはGlymphaticシステムで排出される

彼らは、タウがGlymphaticシステムで排出されるかどうか調べるため、AQP4ノックアウトマウス（AQP4 KO）に蛍光標識したタウ（HiLyte555-Tau）を注入し、タウの経時的なクリアランスを観察しました。

結果、HyLyte555-Tauが脳実質の留まっている量はAQP4 KOマウスで多く、CSF中への排出も遅延していました。

AQP4欠失でタウのドレナージが滞る

CSF中へ排泄された物質は深部経部リンパ節（Deep cervical nodes, dcLN）へ送られるので、彼らはこの部分の機能にAQP4が関与しているかどうか調べました。

CSFへHiLyte555-Tauを注入し、CSF中とdcLNの蛍光タウを1時間後に観察すると、

AQP4 KOマウスでは、CSF中に留まり、dcLNまで届いたタウの量が野生型（wild-type, WT）に比べてかなり低くなっていました。

CSFに排出された脳内代謝産物の一部は、再びISFに戻っていく事が報告されているので、著者らはdcLNに到達しなかった一部の蛍光タウがISFに移行したかどうか調べました。

CSF中の蛍光タウは、主に脳表層の動脈周囲腔を通ってISFへ流入していました。

そしてこの現象はAQP4 KOで障害されていました。

以上の結果から、AQP4欠失によって

• タウのISFからCSFへの排出
• タウのCSFからdcLNへの排出
• タウのCSFのからISFへの流入

の3つが障害される事が示唆されました。

AQP4欠失でタウの凝集・沈着が悪化する

AQP4 KOマウスで急性のタウクリアランスが障害されることが示されたので、今度はタウ排出の慢性的な効果を調べるため、

彼らは、AQP4 KOとPS19マウス（P301S変異のタウTgマウス）を交配しました。

PS19;AQP4^+/+は6ヶ月齢ではリン酸化タウ病理が現れませんでしたが、PS19;AQP4^-/-マウスはリン酸化タウ病理が増えていました。

9ヶ月齢では、PS19;AQP4^-/-のタウ病理はさらに顕著となり、

CSF中タウの量が増えており、

不溶性タウも増えていました。

AQP4欠失で神経障害と脳萎縮も悪化する

強いタウ病理を反映するように、9ヶ月齢のPS19;AQP4^-/-では皮質や海馬の萎縮及び脳室拡大が認められ、

歯状回や梨状皮質の神経細胞の数も減少していました。

AQP4^-/-のみではここまで強い萎縮はきたさなかったので、この現象はタウｘAQP4^-/-の相乗効果によって起こっていると考えられました。

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以上の結果から、

というメカニズムが考えられ、タウのクリアランスにGlymphatic systemが重要な役割を果たしている可能性が示唆されました。

My View

脳の髄膜リンパ管が "再発見" されてから ^{[13, 14]} 脳リンパ管ドレナージに関する報告が次々と報告されており、個人的にはかなりアツい分野だと思っています。

その前から脳のドレナージシステムとして、Perivascular drainageとParavascular drainageとParavascular drainage（Glymphatic system）の2つが提唱され、2つとも最終的には頸部リンパ管に到達すると言われているわけですが、

この2つはドレナージの向きが逆（Periは静脈側→動脈側、Paraは動脈側→静脈側）な事もあり、本当に2つとも存在するのか、疑問視している人も多いと聞きます。

特にGlymphatic systemには反対意見も一定多数あり、モデルや計算上、対流ではなくただの拡散ではないか ^{[15, 16, 17, 18]}、対流の駆動力として考えられている動脈拍動も、分散を促進して輸送速度を早めているだけではないか ^[19] などという意見があります。

私自身はそんな複雑な物理計算はできないので、外野で見ていて「結局のところ、どうなんかなー」と思っているだけですが、

今回の論文から、

「少なくともAQP4が何らかの形でタウのクリアランスに関係してそうだ」

ということは言えるんじゃないかと思いました。

ただそれを"Glymphatic system"と断定するには、AQP4欠失の表現型をみるだけではちょっと弱い……かもしれないですけど……。

References

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2. Tarasoff-Conway JM, Carare RO, Osorio RS, Glodzik L, Butler T, Fieremans E, Axel L, Rusinek H, Nicholson C, Zlokovic BV, Frangione B, Blennow K, Ménard J, Zetterberg H, Wisniewski T, de Leon MJ. Clearance systems in the brain-implications for Alzheimer disease. Nat Rev Neurol. 2015 Aug;11(8):457-70. doi: 10.1038/nrneurol.2015.119. Epub 2015 Jul 21. Erratum in: Nat Rev Neurol. 2016 Apr;12(4):248. PMID: 26195256; PMCID: PMC4694579.
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