アストロサイトのAPOE4を除去するとタウ介在性神経障害が改善する

先日アポリポタンパクE4（Apolipoprotein E4, APOE4）とタウについての論文を紹介しましたが^[1]、

アンチセンスオリゴでAPOE4を減らすとタウマウスの神経障害が改善する
https://mom-neuroscience.com/ann-neurol-2021-apoe4-aso-tau/
アポリポタンパクE4（Apolipoprotein E4, APOE4）は、アルツハイマー病（Alzheimer's disease, AD）の強力なリスク因子として注目されています [1]。 APOE4のAD増悪の機序 …

その記事を書いた翌日に同じラボからこの論文が出たので、

「どーしよーかなー。」

と思いましたが、ついでに紹介。

アメリカ・ワシントン大学のDr. Holzmanらの研究室からの報告です^[2]。

アストロサイトのAPOE4を除去するとタウ介在性神経障害が改善する

APOEは、脳内では主にアストロサイトから分泌されるので、彼らはアストロサイト由来のAPOEについてspecificに調べました。

これを調べるため、彼らはかなり労力を要する方法で、アストロサイトのAPOE3 or APOE4を特異的にノックアウトするマウスを作製しました。

というのも、マウスAPOEはAPOE2/3/4のいずれともちょっと違うので、普通にマウスAPOEをノックアウトしても意味がないからです。

彼らはまず、floxとともにヒトのAPOE3, APOE4をノックインしたマウスとタウP301Sのトランスジェニックマウスを交配して、

タウP301S;APOE3ノックインfloxマウス (P301STau;apoE3^flox/flox)
タウP301S;APOE4ノックインfloxマウス (P301STau;apoE4^flox/flox)

を作製しました。

そしてこの２ラインを、アストロサイトマーカーのAldh1l1プロモーター下にCre/ERT2を発現するCreマウスとそれぞれ交配し、

P301S Tau/Aldh1l1-Cre/apoE3^flox/floxマウス
P301S Tau/Aldh1l1-Cre/apoE4^flox/floxマウス

を作製し、

「ヒトのP301S変異タウを持ちながらAPOE3 or APOE4を発現し、さらにアストロサイトのAPOE3 or APOE4だけ特異的にノックアウトされたマウス」を作製しました。

このマウスは、3ヶ月齢くらいからタウ病理等が現れますが、5.5ヶ月齢の時点でタモキシフェンを投与し、アストロサイト特異的にAPOE3 or APOE4をノックアウト、

9.5ヶ月齢の時点で解析しました。

結果、既報どおり、P301STau;apoE4マウスはP301STau;apoE3マウスよりも強い

脳萎縮
神経障害
タウ病理
ミクログリアのプロファイル変化
ミクログリアのシナプス刈込

を認めましたが、

このマウスのAPOE4をアストロサイト特異的にノックアウトすると、いずれも改善しました。

P301STau;apoE4マウスでは、特にミクログリアの活性化が顕著でしたが、P301S Tau/Aldh1l1-Cre/apoE4^{flox/floxマウスではよりホメオスタティックなミクログリアに戻っていました。}

これに伴い、せっせとシナプスを刈り込んでいたミクログリアが減少し、タウｘAPOE4によるシナプス障害が、アストロサイトAPOE4欠失によってレスキューされました。

Selective removal of astrocytic APOE4 strongly protects against tau-mediated neurodegeneration and decreases synaptic phagocytosis by microglia
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S089662732100194X
The apolipoprotein E (APOE) gene is the strongest genetic risk factor for Alzheimer’s disease and directly influences tauopathy and tau-mediated neuro…

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という感じの内容で、今回も行動解析はナシですが、マウス作製にはかなり時間がかかったんじゃないかなーと思います。

なんか、Dr. HolzmanのラボではAPOEについて色々な角度から調べていますが、今回のTake Home Messageは「アストロサイトのAPOE4が最重要ターゲット」というお話でした。

References

Litvinchuk A, Huynh TV, Shi Y, Jackson RJ, Finn MB, Manis M, Francis CM, Tran AC, Sullivan PM, Ulrich JD, Hyman BT, Cole T, Holtzman DM. Apolipoprotein E4 Reduction with Antisense Oligonucleotides Decreases Neurodegeneration in a Tauopathy Model. Ann Neurol. 2021 Feb 7. doi: 10.1002/ana.26043. Epub ahead of print. PMID: 33550655.
Wang C, Xiong M, Gratuze M, Bao X, Shi Y, Andhey PS, Manis M, Schroeder C, Yin Z, Madore C, Butovsky O, Artyomov M, Ulrich JD, Holtzman DM. Selective removal of astrocytic APOE4 strongly protects against tau-mediated neurodegeneration and decreases synaptic phagocytosis by microglia. Neuron. 2021 Mar 31:S0896-6273(21)00194-X. doi: 10.1016/j.neuron.2021.03.024. Epub ahead of print. PMID: 33831349.