APOEの機能を喪失したら、脳が健康に
APOEにはAPOE ε2、ε3、ε4の3つのアイソフォームがあり、APOE4はアルツハイマー病 (Alzheimer’s disease, AD) の最大のリスク多型となります [1] APOE2はADにはなりにくいですが、III型脂質異常症や進行性核上性麻痺 (Progressive supranuclear palsy, PSP) などのリスクになります。 じゃあ、APOEの機能 […]
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APOE
アストロサイト由来の、脂質と結合した状態のアポEの構造
アポリポタンパクE（apolipoprotein E, APOE）司る遺伝子には、ε2, ε3, ε4の3つのアイソフォームがあり、APOE2はアルツハイマー病（Alzheimer’s disease, AD）のリスクを下げ、APOE4は上げると言われています [1, 2] 。 この違いは、構造の違いによるものと言われており、APOE2は開いた構造をとって脂質に結合しにくく、APOE4 […]
進行性核上性麻痺のGWAS解析
まだプレプリントだけど、驚いたので早めに書き留めておきます。 進行性核上性麻痺 (Progressive supranuclear palsy, PSP) 。 60-70歳くらいに多い、進行性の認知症、眼球運動障害、体幹部に強い筋強剛、強い姿勢反射障害などをきたし、発症から7-9年くらいで死に至る事が一般的です [1, 2] 。 病理学的には、一次性タウオパチーに分類され、4Rタウで構成される凝集 […]
APOE-E136S (Christchurch) 変異がアルツハイマー病に打ち勝つメカニズム
以前、PSEN1-E280A変異という強力な家族性アルツハイマー病（Alzheimer’s disease, AD）の遺伝子変異を持ちながら、70歳まで認知症を発症しなかった、APOE3 R136S変異（Chistchurch変異、APOE3ch）の症例 [1] について取り上げましたが、 今回、米国ワシントン大学のDr.Holzmanらは、APOE3chのモデルマウスを作製し、マウス […]
LDL受容体を過剰発現すると、APOE の発現を抑えてタウ介在性神経変性が改善する
アルツハイマー病 (Alzheimer’s disease, AD) と脂質異常症の関係は以前から報告されており、Low-density lipoproteins (LDL) とアミロイドβ (Amyloid beta, Aβ) 、タウとの関係も研究されてきました。 ADと脂質異常の関係で最も頭に浮かんでくるタンパクはアポリポタンパクE (Apolipoprotein E, APOE) […]
APOE4は進行期ADでCypAを介して血管障害を起こすが、そのメカニズムはAβ非依存的
APOE4は、孤発性アルツハイマー病 (Alzheimer’s disease, AD) の最大のリスク多型ですが、 動脈硬化による心筋梗塞や脳梗塞を起こすリスクも高く、血液脳関門（blood-brain barrier, BBB）など、血管障害のメカニズムについても研究が進んでいます。 アメリカ・カリフォルニア大学の Dr. Zlokovic らの研究グループは、以前、 […]
ニューロンのAPOEは免疫系を介してアルツハイマー病の神経障害に寄与する
アポリポタンパクE (Apolipoprotein E, APOE) は、孤発性アルツハイマー病 (Alzheimer’s disease, AD) の最大のリスク多型ですが、その多くはアストロサイトから分泌されます [1]。 以前、アストロサイト由来のAPOEがAD病理に与える影響について取り上げました [2, 3]。 でも、ニューロンから極わずかに分泌されているAPOEも、ADの病 […]
アストロサイトのAPOE4を除去するとタウ介在性神経障害が改善する
先日アポリポタンパクE4（Apolipoprotein E4, APOE4）とタウについての論文を紹介しましたが[1]、 その記事を書いた翌日に同じラボからこの論文が出たので、 「どーしよーかなー。」 と思いましたが、ついでに紹介。 アメリカ・ワシントン大学のDr. Holzmanらの研究室からの報告です[2]。 アストロサイトのAPOE4を除去するとタウ介在性神経障害が改善する APOEは、脳内 […]
アンチセンスオリゴでAPOE4を減らすとタウマウスの神経障害が改善する
アポリポタンパクE4（Apolipoprotein E4, APOE4）は、アルツハイマー病（Alzheimer’s disease, AD）の強力なリスク因子として注目されています [1]。 APOE4のAD増悪の機序としては、アミロイドβ (Amyloid β, Aβ)の凝集促進やクリアランス低下、タウを介した神経障害、血管系の異常など、様々報告されてきました。 アメ […]
APOE4を持つアストロサイト＆酵母では脂質代謝異常が起こっている
アポリポタンパクは、脂質等と結合して、脂質の運搬や脂質代謝関連酵素の活性化、あるいは補酵素として働く一連のタンパクの総称です。 このうち、アポリポタンパクE (Apolipoprotein E, APOE) は、主に3つのアイソフォームがあり、それぞれ APOE2 APOE3 APOE4 と呼ばれます。 この中でAPOE4は、アルツハイマー病 (Alzheimer’s disease, […]
APOE抗体による免疫療法は、血管に優しく、副作用が少なさそう
アルツハイマー病 (Alzheimer’s disease, AD) は、 アミロイドβ (Amyloid beta, Aβ) を主体とするAβプラーク 過リン酸化タウを主体とする神経原線維変化 (neurofibrillary tangles, NFT) を２大病理としますが、Aβは、Aβプラークとして間質に溜まるだけでなく、血管にも沈着し、脳血管アミロイド症 (cerebral a […]
Aβプラークの新しいタイプーcoarse-grained plaqueー
アルツハイマー病（Alzheimer’s disease, AD）の２大病理といえば、 アミロイドβ（Aβ）プラークと神経原線維変化（NFT）ですが、 Aβプラークには、その形態や構成Aβによって、いくつかの種類に分類されていました [1]。 Fibrillar plaques : 30–100 µm, Aβ+, 認知機能との相関あり compact / cored-only plaq […]
同じADでも病気の進行が早かったり遅かったりするのはなぜ？
同じアルツハイマー病（Alzheimer’s disease, AD） でも、進行の早い人と遅い人がいるのはなぜ？ マサチューセッツ工科大学（MIT）/ハーバード大学のHymanらの研究グループは、進行の早い人ADと多いADのサンプルを生化学的に解析し、その理由を追求しました [1]。 同じADでも病気の進行が早かったり遅かったりするのはなぜ？ AD進行の多様性について調 […]
毛細血管を作ってCAAを再現
私が研究を始めた頃は、ある疾患からiPS細胞を樹立したり、別の細胞に分化させたりするだけで３大誌に載っていましたが、 今では手軽に購入できるようになり、遺伝子編集も簡単…… そして今回は、 iPS細胞から分化させた内皮細胞、ペリサイト、アストロサイトの3D培養で毛細血管が作れた、 とのこと[1]。 毛細血管を作ってCAAを再現 アメリカ・マサチューセッツ大学（MIT）のTsaiらの研究グループは、 […]
APOE4はそれだけで血管障害と認知機能低下のリスク
アポリポプロテインE4（Apolipoprotein E4, APOE4）は、アルツハイマー病（Alzheimer’s disease, AD）の最も強力なリスク因子として知られています。 アミロイドβ（Amyloid beta, Aβ）の産生やタウ病理の増悪因子として有名ですが、血管障害のリスク因子としても多方面から注目されており、多くの報告があります。 アメリカ・南カ […]
Klotho-VSヘテロは、APOE4に打ち勝つ
Klotho (KL) は、寿命に関わる膜タンパクとして注目されている。 F352V (rs9536314) とC370S (rs9527025) の二つのミスセンス変異は、機能的ハプロタイプKL-VSとして知られており、Klothoタンパク質の分泌や機能に影響を与える。 このKL-VSのヘテロ接合体（KL-VSHET+）では、血漿中KLレベルが上昇し、ホモ接合体に比べると健康長寿であると報告され […]
APOEはシヌクレイノパチーにも関係あり？
APOE4はアルツハイマー病（Alzheimer’s disease: AD）の最大のリスクファクターで、アミロイドβ（Aβ）病理の増悪因子として働く。 一方で、APOE4はレヴィ小体型認知症（Dementia with Lewy body: DLB）や認知症を伴うパーキンソン病（Parkinson’s desease dementia: PDD）のリスクファクターとしても […]
家族性ADの変異を持ちながら認知症を発症しなかったのはなぜ？
Presenilin1 E280A変異（PSEN1 E280A）は家族性アルツハイマー病（Familial Alzheimier’s disease: FAD）の原因となる最も多い遺伝子変異である。 ハーバード大学のArboleda-Velasques、Antioquia大学のLoperaらは、コロンビアのPSEN1 E280A変異の家系で、この変異を持ちながら70代まで軽度認知機能障 […]
女性の方がタウが溜まりやすい……模様
アルツハイマー病（Alzheimer’s disease）における性差は多数報告されており、一般的には女性の方がリスクが高いと言われている。 マサチューセッツ総合病院（Massachusetts General Hospital）のBuckley、Sperlingらは、アミロイドβ（Amylid beta: Aβ）とタウの沈着の性差について調べた。 女性の方がタウが溜まりやすい……模様 […]