閉経後の女性に朗報？FSHを抑えてアルツハイマー病を防ぐ

将来アルツハイマー病（Alzheimer's disease, AD）にはなりたくないですが、残念ながら、私が属する性別である女性は、男性よりもADのリスクが高いと言われています ^[1]。

特に閉経後の女性でAD発症率が上がる傾向にあり、閉経後に上昇するゴナドトロピン（性腺刺激ホルモン）の血中濃度とADとに有意な相関があることが報告されていました ^{[2, 3]}。

今回、アメリカ・エモリー大学のDr. Ye, マウントサイナイ大学のDr. Zaidiらの研究グループは、

「ゴナドトロピンの1つである卵胞刺激ホルモン（FSH）の上昇がAD病理を悪化させ、FSHを抑えるとADモデルマウス病理が改善する」

という事を報告しました。

FSHを抑えてアルツハイマー病を防ぐ

FSH抗体でAD病理が改善

彼らは、3xTgマウス（APP^K670/671, MAPT^P301L, Psen1^M146V, 3mo）に抗マウスFSH抗体を投与し、Aβ病理／タウ病理／認知機能障害が改善することを確認しました。

このマウスに卵巣切除を行うとAD病理が悪化しますが、これに対しても抗FSH抗体で改善できました。

Yeらのグループは今までactivate arginine endopeptidase (AEP) がAPP/タウ/α-Synの切断酵素として働き、其々のタンパク凝集を促進する、という事を報告してきたので、

この表現型にAEPが関係しているかどうか調べると、彼らの予想通り、AEPは卵巣切除で発現が亢進し、抗FSH抗体投与でそれが抑えられていました。

FSHは男性でも分泌されていますが、別のADモデルマウスであるAPP/PS1（APP^K670M/M671L, PSEN1^⊿E9）の、オスの3xTgマウスに対しても抗FSH抗体で表現型を改善できました。

FSH受容体は脳の神経細胞にも発現している

彼らは、投与した抗FSH抗体が効いている機序として、抗FSHは血液脳関門（blood-brain barrier, BBB）を通過する事、マウスやラットの脳神経細胞などでFSH受容体が発現している事を確認しました。

卵巣切除した3xTgマウスにAAV2-siFshrを接種してFSH受容体をノックダウンさせると、マウスのAEP発現が下がり、APP切断、タウ切断、タウリン酸化、細胞死、認知機能障害などが改善しました。

FSH投与でAD病理が悪化する

逆に3xTgマウス (2.5mo) にリコンビナントのヒトFSHを投与すると、血清FSHだけでなく脳ライセートでもFSH量が上昇しており、

FSH自体もBBBを通過する可能性が示唆されました。

FSHは、C/EBPβ→AEPを介してAD病理を悪化させている

FSH投与でAD病理の悪化とともにAEPの発現が上がっており、その基質のAPPやタウの切断、タウリン酸化が亢進されている事から、彼らはFSH→AD病理の増悪に、C/EBPβ→AEP経路が関係しているのではないかと考えました。

この仮説を検証するため、C/EBPβノックアウトマウス（C/EBPβ^-/-）と3xTgを交配し、同様の実験を行うと、

C/EBPβ^-/-;3xTgマウスは、FSH投与や卵巣切除によるAD病理増悪や認知機能障害などの表現型が緩和されていました。

以上の結果から、

というメカニズムが考えられ、抗FSH抗体によって閉経後の女性だけでなく男性でもAD発症を予防できる可能性が示唆されました。　

My View

AD発症の性差に関しては、"女性の方が高い" という報告もあれば、"男女で差がない" という報告もありますが、少なくとも "男性の方が高い" という報告は聞かないし、閉経後に発症率がぐんとあがる（普通にADになりやすい年齢と一致した可能性もありますが）ので、私は女性の方がADリスクが高いと思っています。

それに、少なくとも動物実験では、メスの表現型の方が軒並み悪くなる印象があります ^{[5, 6, 7]} 。

今回、その原因としてFSHに着目し、FSH抗体で表現型がキレイに改善しているのは、嬉しい限りです。

特にFSH上昇は閉経後の骨密度減少 ^{[8, 9]} 、体脂肪増加 ^[10] コレステロール値上昇 ^[11] etc.にも関与しており、抗FSH抗体で軒並み改善できるみたいなので、これから閉経による諸々の不調をを避けられなさそうな私達の救世主となってくれるかもしれません。

ただやっぱり気になるのは、データがキレイすぎる所と、AEPに話を持っていってこれまたキレイに話がつながっている所……。

Ye氏のグループは、AEPでAPPも（δセクレターゼと命名）^[12]、タウ ^[9] も、α-Synも ^[13] 、TDP-43も切断して、それによる病理を悪化させると主張しており ^[14]、いいジャーナルにたくさん論文も出していますが、

Zhang et al., Transl Neurodegener, 2020より

そんなに万能なAEPの機能について、他のラボで検証された論文をみたことがありません。

他ラボで検証されていないだけか、検証しても再現できないかはわかりませんが、外野からみている立場としては、他ラボからの論文がない事は非常に気になります。

実験系でひっかかったのは、Aβ病理が全て細胞外プラークではなく、細胞内の染色性↑で評価している所。

ただこれに関しては、3xTgマウスの元論文に "細胞外Aβプラークが出現する前に細胞内にAβが溜まる" と書いてありました ^[15]。

これは知らなかったので、ちゃんと調べてよかったです。

Glossary

ゴナドトロピン

ゴナドトロピン（Gonadotropin）は、「性腺刺激ホルモン」ともいい、

• 卵胞刺激ホルモン（follicle-stimulating hormone, FSH）
• 黄体形成ホルモン（luteinizing hormone, LH）

の2種類がある。

視床下部から放出される「ゴナドトロピンホルモン放出ホルモン（Gonadotropin hormone-releasing hormone, GnRH）」の刺激を受けて、下垂体からゴナドトロピンが放出され、卵巣を刺激してエストロゲンとプロゲステロンの放出を促す。

通常は、エストロゲン/プロゲステロンのレベルによってネガティブ・フィードバックがかかってGnRH, LF/FSHのレベルは低く抑えられているが、

排卵時には、LHサージで逆にポジティブ・フィードバックが起こり、GnRH, LH/FSHのレベルが上がる。

閉経後には、エストロゲン/プロゲステロンのレベルが下がるので、LH/FSHの血中レベルは上がっている。

3xTgマウス

• APP Swedish
• MAPTT P301L
• PSEN1 M146V

の、3つの変異を組み入れたマウス。

• 3ヶ月でAβの細胞内沈着
• 4ヶ月で認知機能低下
• 6ヶ月でAβの細胞外沈着、LTPの変化
• 7ヶ月でぐりオーシス
• 12ヶ月でリン酸化タウ

を生じる ^[17] 。

References

1. Andersen K, Launer LJ, Dewey ME, Letenneur L, Ott A, Copeland JR, Dartigues JF, Kragh-Sorensen P, Baldereschi M, Brayne C, Lobo A, Martinez-Lage JM, Stijnen T, Hofman A. Gender differences in the incidence of AD and vascular dementia: The EURODEM Studies. EURODEM Incidence Research Group. Neurology. 1999 Dec 10;53(9):1992-7. doi: 10.1212/wnl.53.9.1992. PMID: 10599770.
2. Xiong J, Kang SS, Wang Z, Liu X, Kuo TC, Korkmaz F, Padilla A, Miyashita S, Chan P, Zhang Z, Katsel P, Burgess J, Gumerova A, Ievleva K, Sant D, Yu SP, Muradova V, Frolinger T, Lizneva D, Iqbal J, Goosens KA, Gera S, Rosen CJ, Haroutunian V, Ryu V, Yuen T, Zaidi M, Ye K. FSH blockade improves cognition in mice with Alzheimer's disease. Nature. 2022 Mar 2. doi: 10.1038/s41586-022-04463-0. Epub ahead of print. PMID: 35236988.
3. Bowen RL, Isley JP, Atkinson RL. An association of elevated serum gonadotropin concentrations and Alzheimer disease? J Neuroendocrinol. 2000 Apr;12(4):351-4. doi: 10.1046/j.1365-2826.2000.00461.x. PMID: 10718932.
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6. Howlett DR, Richardson JC, Austin A, Parsons AA, Bate ST, Davies DC, Gonzalez MI. Cognitive correlates of Abeta deposition in male and female mice bearing amyloid precursor protein and presenilin-1 mutant transgenes. Brain Res. 2004 Aug 13;1017(1-2):130-6. doi: 10.1016/j.brainres.2004.05.029. PMID: 15261108.
7. Ji Y, Liu P, Yuen T, Haider S, He J, Romero R, Chen H, Bloch M, Kim SM, Lizneva D, Munshi L, Zhou C, Lu P, Iqbal J, Cheng Z, New MI, Hsueh AJ, Bian Z, Rosen CJ, Sun L, Zaidi M. Epitope-specific monoclonal antibodies to FSHβ increase bone mass. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018 Feb 27;115(9):2192-2197. doi: 10.1073/pnas.1718144115. Epub 2018 Feb 12. PMID: 29440419; PMCID: PMC5834707.
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9. Liu P, Ji Y, Yuen T, Rendina-Ruedy E, DeMambro VE, Dhawan S, Abu-Amer W, Izadmehr S, Zhou B, Shin AC, Latif R, Thangeswaran P, Gupta A, Li J, Shnayder V, Robinson ST, Yu YE, Zhang X, Yang F, Lu P, Zhou Y, Zhu LL, Oberlin DJ, Davies TF, Reagan MR, Brown A, Kumar TR, Epstein S, Iqbal J, Avadhani NG, New MI, Molina H, van Klinken JB, Guo EX, Buettner C, Haider S, Bian Z, Sun L, Rosen CJ, Zaidi M. Blocking FSH induces thermogenic adipose tissue and reduces body fat. Nature. 2017 Jun 1;546(7656):107-112. doi: 10.1038/nature22342. Epub 2017 May 24. PMID: 28538730; PMCID: PMC5651981.
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11. Guo Y, Zhao M, Bo T, Ma S, Yuan Z, Chen W, He Z, Hou X, Liu J, Zhang Z, Zhu Q, Wang Q, Lin X, Yang Z, Cui M, Liu L, Li Y, Yu C, Qi X, Wang Q, Zhang H, Guan Q, Zhao L, Xuan S, Yan H, Lin Y, Wang L, Li Q, Song Y, Gao L, Zhao J. Blocking FSH inhibits hepatic cholesterol biosynthesis and reduces serum cholesterol. Cell Res. 2019 Feb;29(2):151-166. doi: 10.1038/s41422-018-0123-6. Epub 2018 Dec 17. PMID: 30559440; PMCID: PMC6355920.
12. Zhang Z, Song M, Liu X, Su Kang S, Duong DM, Seyfried NT, Cao X, Cheng L, Sun YE, Ping Yu S, Jia J, Levey AI, Ye K. Delta-secretase cleaves amyloid precursor protein and regulates the pathogenesis in Alzheimer's disease. Nat Commun. 2015 Nov 9;6:8762. doi: 10.1038/ncomms9762. PMID: 26549211; PMCID: PMC4659940.
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14. Zhang Z, Kang SS, Liu X, Ahn EH, Zhang Z, He L, Iuvone PM, Duong DM, Seyfried NT, Benskey MJ, Manfredsson FP, Jin L, Sun YE, Wang JZ, Ye K. Asparagine endopeptidase cleaves α-synuclein and mediates pathologic activities in Parkinson's disease. Nat Struct Mol Biol. 2017 Aug;24(8):632-642. doi: 10.1038/nsmb.3433. Epub 2017 Jul 3. PMID: 28671665; PMCID: PMC5871868.
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16. Oddo S, Caccamo A, Shepherd JD, Murphy MP, Golde TE, Kayed R, Metherate R, Mattson MP, Akbari Y, LaFerla FM. Triple-transgenic model of Alzheimer's disease with plaques and tangles: intracellular Abeta and synaptic dysfunction. Neuron. 2003 Jul 31;39(3):409-21. doi: 10.1016/s0896-6273(03)00434-3. PMID: 12895417.
17. https://www.alzforum.org/research-models/3xtg