BIN1メカニズム

Bridging integrator 1(BIN1)は、BAR adaptor protein familyのメンバーで、late-onset Alzheimer disease (AD)のリスク因子であり、Aβ産生、タウのリン酸化、ミクログリア機能に関連する。

米USF Morsani大学のThinakaranらの研究グループは、この遺伝子がシナプス伝達機能に関与している事を明らかにした。

ADリスク遺伝子BIN1はシナプス伝達を上げる

彼らは、ニューロン特異的にBIN1をノックアウトしたマウス(Bin1 cKO)を作製した。

Bin1 cKOマウスは、空間認知・空間記憶能力が落ち、海馬CA1の興奮性シナプス伝達が障害されていた。

免疫電顕で観察すると、BIN1タンパクは、興奮性ニューロンのプレシナプスに局在してした。

Bin1 cKOマウスは、シナプスの電子密度が減少し、プレシナプスにあるタンパクのクラスター形成が変化していた。 さらに、3D電顕で確認したところ、Bin1 cKOマウスでは、海馬神経細胞シナプス小胞のドッキングやリリースが障害されていた。

My View

BIN1はAPOEに次いでADリスク遺伝子の2番目にランクインされています。

# Gene Ethnicity OR P-value BF
1 APOE_e2/3/4 All 3.69 <1E-50 >50
2 BIN1 All 1.17 1.6E-26 23.4
3 CLU Cau. 0.88 3.4E-23 20.1
4 ABCA7 All 1.23 8.2E-22 18.8
5 CR1 Cau. 1.17 4.7E-21 18.1
6 PICALM Cau. 0.88 2.9E-20 17.3
7 MS4A6A All 0.90 1.8E-11 8.7
8 CD33 All 0.89 2.0E-10 7.7
9 MS4A4E All 1.08 9.5E-10 6.9
# CD2AP All 1.12 2.8E-09 6.6

*BF: Bayes Factor (log10) ALZGENEより   今まで、AD関連の報告としては、

といった感じ。  

 

えーっと、 神経細胞内のBIN1はシナプス小胞機能に関わってて、BIN1が減ると認知機能が落ちる。

ミクログリアのBIN1を上げるとタウのクリアランスUP。

でも、ニューロンのisoform 9の方を上げてしまうと、タウのリリースが増えるので、気を付けて、といった感じかな?

References

  1. De Rossi P et al.,Cell Rep. 2020 Mar 10;30(10):3520-3535.e7. doi: 10.1016/j.celrep.2020.02.026.
  2. http://www.alzgene.org/TopResults.asp
  3. Tan MS et al., Trends Mol Med. 2013 Oct;19(10):594-603. doi: 10.1016/j.molmed.2013.06.004.
  4. Holler CJ et al., J Alzheimers Dis. 2014;42(4):1221-7. doi: 10.3233/JAD-132450.
  5. Crotti et al.Sci Rep. 2019 Jul 1;9(1):9477. doi: 10.1038/s41598-019-45676-0.
  6. Alzform News, 23 Apr 2019
  7. Miyagawa et al., Hum Mol Genet. 2016 Jul 15;25(14):2948-2958.
  8. Andrew RJ et al., J Biol Chem. 2019 Mar 22;294(12):4477-4487. doi: 10.1074/jbc.RA118.006379.
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