ADリスク遺伝子BIN1はシナプス伝達を上げる

Bridging integrator 1（BIN1）は、BAR adaptor protein familyのメンバーで、late-onset Alzheimer disease (AD)のリスク因子であり、Aβ産生、タウのリン酸化、ミクログリア機能に関連する。

米USF Morsani大学のThinakaranらの研究グループは、この遺伝子がシナプス伝達機能に関与している事を明らかにした。

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

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ADリスク遺伝子BIN1はシナプス伝達を上げる

彼らは、ニューロン特異的にBIN1をノックアウトしたマウス（Bin1 cKO）を作製した。

Bin1 cKOマウスは、空間認知・空間記憶能力が落ち、海馬CA1の興奮性シナプス伝達が障害されていた。

免疫電顕で観察すると、BIN1タンパクは、興奮性ニューロンのプレシナプスに局在してした。

Bin1 cKOマウスは、シナプスの電子密度が減少し、プレシナプスにあるタンパクのクラスター形成が変化していた。 さらに、３D電顕で確認したところ、Bin1 cKOマウスでは、海馬神経細胞シナプス小胞のドッキングやリリースが障害されていた。

My View

BIN1はAPOEに次いでADリスク遺伝子の２番目にランクインされています。

*BF: Bayes Factor (log10) ALZGENEより   今まで、AD関連の報告としては、

• AD患者脳では、BIN1 isoform1（メジャー）の発現が下がり、BIN1 isoform9（マイナー）の発現が上がっている（Holler et al., J Alz Dis, 2014）
• BIN1 isoform 9はタウのリリースを上げる（Crotti et al., Sci Rep, 2019）
• BIN1は、isoform1はニューロン、isoform2はミクログリアに多く（Crotti et al., Sci Rep, 2019）、ミクログリアのBIN1は、タウの細胞間伝播抑制に関わっている（Alzform News, 23 Apr 2019）
• vitroではAβの産生を上げる（Miyagawa et al., Hum Mol Genet, 2016;）けど、vivoではあまり変化なし（Andrew et al., JBC, 2019）

といった感じ。  

えーっと、 神経細胞内のBIN1はシナプス小胞機能に関わってて、BIN1が減ると認知機能が落ちる。

ミクログリアのBIN1を上げるとタウのクリアランスUP。

でも、ニューロンのisoform 9の方を上げてしまうと、タウのリリースが増えるので、気を付けて、といった感じかな？

References

1. De Rossi P et al.,Cell Rep. 2020 Mar 10;30(10):3520-3535.e7. doi: 10.1016/j.celrep.2020.02.026.
2. http://www.alzgene.org/TopResults.asp
3. Tan MS et al., Trends Mol Med. 2013 Oct;19(10):594-603. doi: 10.1016/j.molmed.2013.06.004.
4. Holler CJ et al., J Alzheimers Dis. 2014;42(4):1221-7. doi: 10.3233/JAD-132450.
5. Crotti et al., Sci Rep. 2019 Jul 1;9(1):9477. doi: 10.1038/s41598-019-45676-0.
6. Alzform News, 23 Apr 2019
7. Miyagawa et al., Hum Mol Genet. 2016 Jul 15;25(14):2948-2958.
8. Andrew RJ et al., J Biol Chem. 2019 Mar 22;294(12):4477-4487. doi: 10.1074/jbc.RA118.006379.