錐体路からTDP-43が広がるALSモデルマウス

Spreading of TDP‑43 pathology-img1-eyecatch

筋萎縮性側索硬化症 (Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS) は、特に運動ニューロンの障害を特徴とする神経難病です ^[1]。

この運動神経の変性・細胞死が進行することで、数ヶ月から数年のペースで四肢体幹の筋肉が萎縮していき、呼吸筋の萎縮により自力での呼吸も難しくなります。

TDP-43は、2006年にALSと前頭側頭葉変性症（Frontotemporal lobar degeneration, FTLD）の患者さんに共通の病理タンパクとして報告され ^[2]、

ALSの多くの症例で、脳脊髄の神経細胞体にTDP-43凝集体の蓄積を認めます ^[3]。

今回、中国・郑州 (Zhengzhou) 大学の Dr. Wang らの研究グループは、マウスの脳運動神経野にTDP-43凝集体を接種して、TDP-43病変が運動神経路経由で広がって筋症状をきたすALSモデルを作製し、報告しました ^[4]。

錐体路からTDP-43が広がるALSのモデルマウス

彼らは、

Thy-1プロモーター下にヒトTDP-43を発現するマウス (TDP-43マウス)
リコンビナントのヒトTDP-43由来の凝集体 (TDP-43 PFFs)

を作製しました。

TDP-43マウスだけでは、リン酸化TDP-43凝集体形成は起こりませんが、

そのマウスの脳内にTDP-43 PFFを接種すると、運動神経路に沿った形で

TDP-43凝集体形成
ミクログリオーシス
神経変性

を脳脊髄に認め、四肢筋の萎縮および運動機能低下を認めました。

筋電図所見では、ALSに特徴的なfibrillation potentials や giant spine 等を認めました。

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Spreading of TDP-43 pathology via pyramidal tract induces ALS-like phenotypes in TDP-43 transgenic mice
https://actaneurocomms.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40478-020-01112-3
Transactive response DNA-binding protein 43 kDa (TDP-43) has been identified as the major component of ubiquitinated inclusions found in patients with sporadic amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Increasing evidence suggests prion-like transmission of TDP-43 aggregates via neuroanatomic connection in vitro and pyramidal tract in vivo. However, it is still unknown whether the spreading of pathological TDP-43 sequentially via pyramidal tract can initiate ALS-like pathology and phenotypes. In this study, we reported that injection of TDP-43 preformed fibrils (PFFs) into the primary motor cortex (M1) of Thy1-e (IRES-TARDBP) 1 mice induced the spreading of pathological TDP-43 along pyramidal tract axons anterogradely. Moreover, TDP-43 PFFs-injected Thy1-e (IRES-TARDBP) 1 mice displayed ALS-like neuropathological features and symptoms, including motor dysfunctions and electrophysiological abnormalities. These findings provide direct evidence that transmission of pathological TDP-43 along pyramidal tract induces ALS-like phenotypes, which further suggest the potential mechanism for TDP-43 proteinopathy.

My View

TDP-43の細胞間伝播が始めてvitroで報告されたのは2018年ですが ^[5]、今回はリコンビナントTDP-43を使っているのと、接種箇所が運動神経野の神経細胞という部分が異なります。

そこから3年弱の間、運動神経野への接種って、今まで誰もしていなかったのかな？

と、ちょっと不思議に思いましたが、

TDP-43の研究をしている人に聞くと、TDP-43伝播の研究はタウやシヌクレインの伝播の研究よりもだいぶ難しいそうです。

理由は、TDP-43は重要な核タンパクであり、強制発現しただけで細胞が死んでしまうとのこと。

他にも挑戦した人達はいたけど、うまくいかなかったのかもしれません。

私は久しぶりに筋電図所見をみて、修練医時代を思い出しました。

ALS疑いの患者さんには、必ずこの筋電図検査を行い、上記の所見を認めて臨床診断を確定します。

マウスの筋電図も同じ波形がでるんだなー、とちょっと感慨深かったです。

ALSに対する効果的な治療法がほとんどない現在、このようなモデルが汎用され、治療法開発へ向けての研究が進んでほしいと思います。

References

難病情報センター／筋萎縮性側索硬化症（ALS）（指定難病２）
Ling SC, Polymenidou M, Cleveland DW. Converging mechanisms in ALS and FTD: disrupted RNA and protein homeostasis. Neuron. 2013 Aug 7;79(3):416-38. doi: 10.1016/j.neuron.2013.07.033. PMID: 23931993; PMCID: PMC4411085.
Neumann M, Sampathu DM, Kwong LK, Truax AC, Micsenyi MC, Chou TT, Bruce J, Schuck T, Grossman M, Clark CM, McCluskey LF, Miller BL, Masliah E, Mackenzie IR, Feldman H, Feiden W, Kretzschmar HA, Trojanowski JQ, Lee VM. Ubiquitinated TDP-43 in frontotemporal lobar degeneration and amyotrophic lateral sclerosis. Science. 2006 Oct 6;314(5796):130-3. doi: 10.1126/science.1134108. PMID: 17023659.
Ding X, Xiang Z, Qin C, Chen Y, Tian H, Meng L, Xia D, Liu H, Song J, Fu J, Ma M, Wang X. Spreading of TDP-43 pathology via pyramidal tract induces ALS-like phenotypes in TDP-43 transgenic mice. Acta Neuropathol Commun. 2021 Jan 18;9(1):15. doi: 10.1186/s40478-020-01112-3. PMID: 33461623; PMCID: PMC7814549.
Porta S, Xu Y, Restrepo CR, Kwong LK, Zhang B, Brown HJ, Lee EB, Trojanowski JQ, Lee VM. Patient-derived frontotemporal lobar degeneration brain extracts induce formation and spreading of TDP-43 pathology in vivo. Nat Commun. 2018 Oct 11;9(1):4220. doi: 10.1038/s41467-018-06548-9. PMID: 30310141; PMCID: PMC6181940.