アポリポタンパクは、脂質等と結合して、脂質の運搬や脂質代謝関連酵素の活性化、あるいは補酵素として働く一連のタンパクの総称です。
このうち、アポリポタンパクE (Apolipoprotein E, APOE) は、主に3つのアイソフォームがあり、それぞれ
- APOE2
- APOE3
- APOE4
と呼ばれます。
この中でAPOE4は、アルツハイマー病 (Alzheimer's disease, AD) や血管障害のリスク因子として、APOE2は逆に保護因子として注目されています [1, 2]。
Presenilin1 E280A変異（PSEN1 E280A）は家族性アルツハイマー病（Familial Alzheimier's disease: FAD）の原因となる最も多い遺伝子変異である。 ハーバード大学のAr …
アポリポプロテインE4（Apolipoprotein E4, APOE4）は、アルツハイマー病（Alzheimer's disease, AD）の最も強力なリスク因子として知られています。 アミロイドβ（Amyloid …
APOEは脳内の様々な細胞に発現しますが、その中でも特に発現量・分泌量が多いのが、アストロサイトです。
今回、アメリカ・マサチューセッツ工科大学（MIT）のDr. Tsaiと、2016年に他界したDr. Lindquistらの研究グループは、
iPS細胞と酵母を使って、
APOE4を持つアストロサイト／酵母では、脂質代謝の異常が生じている事を報告しました [3]。
APOE4を持つアストロサイト＆酵母では脂質代謝異常が起こっている
APOE4を持つアストロサイトでは脂質代謝異常が起こる
彼らはまず、APOEのジェノタイプがE3/E3のヒトiPS細胞を、そのまま、もしくはE4/E4に遺伝子編集して、アストロサイトに分化し、
- E3/E3アストロサイト
- E4/E4アストロサイト
を作成しました。
すると、E4/E4アストロサイトの方で、より多くの脂肪滴を認めました。
APOE4を持つ酵母でも脂質代謝異常が起こり、コリン投与でレスキュー可能
次に彼らは、同様の系を酵母でも試し、E4/E4酵母でより多くの脂肪滴を認めました。
そして、E4/E4を持つ酵母では、成長が滞りました。
成長が滞った原因として、APOE4によるAPOEのloss of functionを考えた彼らは、色々な遺伝子を欠失したスクリーニングで、APOE4があっても酵母の成長が安定した遺伝子を同定しました。
そして結果の中から、酵母の脂質代謝に関連する2つの遺伝子、
- MGA2
- OPI1
に注目しました。
そしてOle1p阻害剤をE4/E4酵母に処置すると、酵母の発育状態が改善しました。
OPI1は、リン脂質合成を阻害する働きがあるので、
彼らは、
- リン脂質合成酵素
- エタノールアミン
- コリン
などを外から加えることで、E4/E4による成長阻害作用が改善できるかどうか検証しました。
その結果、コリンを外から処置することで、APOE4による酵母内の脂肪滴の量および酵母の成長阻害を改善できることを突き止めました。
コリン投与でAPOE4によるアストロサイトの脂質異常を改善できる
この実験結果を、iPS細胞由来のアストロサイトに適応すると、予想通り、コリン処置により、E4/E4アストロサイト内の脂肪滴の量が減少しました。
APOE4 is a strong genetic risk factor for many diseases, most notably, late-onset Alzheimer’s disease. Sienski et al. now show that cultured human glia with an APOE4 genotype accumulated unsaturated triglycerides leading to a lipid imbalance. Using genetic screens in yeast, the authors discovered that promoting phospholipid synthesis through choline supplementation of culture medium restored a normal lipid state in APOE4 -expressing yeast cells. The authors then demonstrated that choline supplementation also restored lipid homeostasis in human APOE4 astrocytes. These findings suggest that modulating glial metabolism could help to reduce APOE4 -associated disease risk. The E4 allele of the apolipoprotein E gene ( APOE ) has been established as a genetic risk factor for many diseases including cardiovascular diseases and Alzheimer’s disease (AD), yet its mechanism of action remains poorly understood. APOE is a lipid transport protein, and the dysregulation of lipids has recently emerged as a key feature of several neurodegenerative diseases including AD. However, it is unclear how APOE4 perturbs the intracellular lipid state. Here, we report that APOE4 , but not APOE3 , disrupted the cellular lipidomes of human induced pluripotent stem cell (iPSC)–derived astrocytes generated from fibroblasts of APOE4 or APOE3 carriers, and of yeast expressing human APOE isoforms. We combined lipidomics and unbiased genome-wide screens in yeast with functional and genetic characterization to demonstrate that human APOE4 induced altered lipid homeostasis. These changes resulted in increased unsaturation of fatty acids and accumulation of intracellular lipid droplets both in yeast and in APOE4 -expressing human iPSC-derived astrocytes. We then identified genetic and chemical modulators of this lipid disruption. We showed that supplementation of the culture medium with choline (a soluble phospholipid precursor) restored the cellular lipidome to its basal state in APOE4 -expressing human iPSC-derived astrocytes and in yeast expressing human APOE4 . Our study illuminates key molecular disruptions in lipid metabolism that may contribute to the disease risk linked to the APOE4 genotype. Our study suggests that manipulating lipid metabolism could be a therapeutic approach to help alleviate the consequences of carrying the APOE4 allele.
My View
……ということで、APOE4と脂質代謝異常に注目し、コリンを外から処置する事でAPOE4による脂質代謝異常や細胞障害機序を改善できる、という内容の論文でした。
Dr. Tsaiの研究はいつも面白いと思うのですが、Dr. Lindquistとの共同研究もよくみかけます。
Dr. Lindquistはいずれノーベル賞をとると言われていましたが、その前に病気で他界されました。
直接お会いしたことはないですが、死後5年経てもなお良質な論文のラストオーサーとして名前をみかける彼女は、やっぱりすごい人だったんだろうなーと思います。
……私もコツコツ頑張ろ。
References
- https://mom-neuroscience.com/psen1e280a-apoe3ch/
- https://mom-neuroscience.com/nature-2020-apoe4-bbb/
- Sienski G, Narayan P, Bonner JM, Kory N, Boland S, Arczewska AA, Ralvenius WT, Akay L, Lockshin E, He L, Milo B, Graziosi A, Baru V, Lewis CA, Kellis M, Sabatini DM, Tsai LH, Lindquist S. APOE4 disrupts intracellular lipid homeostasis in human iPSC-derived glia. Sci Transl Med. 2021 Mar 3;13(583):eaaz4564. doi:10.1126/scitranslmed.aaz4564. PMID: 33658354.
