疫学的には、非ステロイド抗炎症薬（non-steroidal anti-inflammatory drugs: NSAIDs) は認知症の発症を予防できる可能性が示唆されてきた。
けれども、今まで多くのNSAIDsの認知症への治験が失敗に終わっている。
カナダMcGill大学のJohn Breitnerらは、アルツハイマー病（Alzheimer\'s disease: AD）のリスクのある、認知機能が正常な６０代の男女を対象に、naproxenを投与し、２年間追跡するコホート研究を行った。
この研究は、INTERPAD（Investigation of Naproxen Treatment Effects in Pre-symptomatic Alzheimer’s Disease）と命名されている。
Objective To evaluate the safety and efficacy of low-dose naproxen for prevention of progression in presymptomatic Alzheimer disease (AD) among cognitively intact persons at risk. Methods Investigation of Naproxen Treatment Effects in Pre-symptomatic Alzheimer's Disease (INTREPAD), a 2-year double-masked pharmaco-prevention trial, enrolled 195 AD family history–positive elderly (mean age 63 years) participants screened carefully to exclude cognitive disorder (NCT-02702817). These were randomized 1:1 to naproxen sodium 220 mg twice daily or placebo. Multimodal imaging, neurosensory, cognitive, and (in ∼50%) CSF biomarker evaluations were performed at baseline, 3, 12, and 24 months. A modified intent-to-treat analysis considered 160 participants who remained on-treatment through their first follow-up examination. The primary outcome was rate of change in a multimodal composite presymptomatic Alzheimer Progression Score (APS). Results Naproxen-treated individuals showed a clear excess of adverse events. Among treatment groups combined, the APS increased by 0.102 points/year (SE 0.014; p 10−12), but rate of change showed little difference by treatment assignment (0.019 points/year). The treatment-related rate ratio of 1.16 (95% confidence interval 0.64–1.96) suggested that naproxen does not reduce the rate of APS progression by more than 36%. Secondary analyses revealed no notable treatment effects on individual CSF, cognitive, or neurosensory biomarker indicators of progressive presymptomatic AD. Conclusions In cognitively intact individuals at risk, sustained treatment with naproxen sodium 220 mg twice daily increases frequency of adverse health effects but does not reduce apparent progression of presymptomatic AD. Classification of evidence This study provides Class I evidence that, for people who are cognitively intact, low-dose naproxen does not significantly reduce progression of a composite indicator of presymptomatic AD. AD= : Alzheimer disease; AE= : adverse event; APS= : Alzheimer Progression Score; CI= : confidence interval; INTREPAD= : Investigation of Naproxen Treatment Effects in Pre-symptomatic Alzheimer's Disease; ITT= : intent-to-treat; LP= : lumbar puncture; MCI= : mild cognitive impairment; mITT= : modified intent-to-treat; MoCA= : Montreal Cognitive Assessment; NSAID= : nonsteroidal anti-inflammatory drug; p-tau= : phosphorylated tau; PREVENT-AD= : Pre-symptomatic Evaluation of Novel or Experimental Treatments for Alzheimer's Disease; RBANS= : Repeatable Battery for Assessment of Neuropsychological Status; SAE= : serious adverse event; t-tau= : total tau; UPSIT= : University of Pennsylvania Smell Identification Test
INTERPAD
方法
家族歴にADを持つ１９５人（平均年齢６３歳）に認知機能テストをおこない、無作為に二つのグループに分けた。
１つのグループはnaproxen 220 mgを１日２回投与され、一方のグループはプラセボを投与された。
評価は、
- イメージング（MRIやCBF）
- 神経所見
- CSFバイオマーカー（タウ濃度、Aβ濃度）
などで行い、Alzheimer Progression Score（APS）を算出した。
結果
Naproxenを投与された群では、副作用の頻度（消化器症状、点状出血、血圧上昇etc.）が多かった。
APSは、naproxen群もプラセボ群と同じように増悪し、両群で有意差はなかった。
結論
このINTERPAD試験は、エビデンスレベル１である。
認知機能正常な人が低用量のnaproxenを１日２回内服し続けると、ADの発症前のインディケーターの進行を防ぐ事はできず、副作用の頻度が増すだけだった。
My View
以前も炎症とADについて触れたように（こちら）、個人的にはNSAIDsのAD発症予防効果を期待していたのですが、数々の治験が失敗しており、残念です。
ここ１０－１５年のNSAIDs治験失敗の結果を受けて、「NSAIDsとADの臨床研究はこれで幕を閉じた」と言っている研究者も多いようです。
疫学データからは、NSAIDsに期待できる何かがあるように思っていたのですが、なかなか思うようにはいかないですね。
