APOEにはAPOE ε2、ε3、ε4の3つのアイソフォームがあり、APOE4はアルツハイマー病 (Alzheimer's disease, AD) の最大のリスク多型となります [1]
APOE2はADにはなりにくいですが、III型脂質異常症や進行性核上性麻痺 (Progressive supranuclear palsy, PSP) などのリスクになります。
まだプレプリントだけど、驚いたので早めに書き留めておきます。 進行性核上性麻痺 (Progressive supranuclear palsy, PSP) 。 60-70歳くらいに多い、進行性の認知症、眼球運動障害、体幹 …
じゃあ、APOEの機能を喪失した人達は、認知機能にどう影響があるの？
という疑問に答え、アメリカ・スタンフォード大学のDr. Greiciusらのグループは、
「APOEの機能喪失多型では、ADになりにくく、長生きする」
と報告しました [3]
APOEの機能が喪失したら、脳が健康に
A large cohort was searched for carriers of APOE LoF variants. Seven APOE LoF variant carriers, including five controls, were identified. Two ε3/ε4 controls with LoF variants on ε4 had normal amyloid at ages 76 and 90 years. ε4 appears to act via the gain of function; ε4 loss may protect against Alzheimer’s disease.
APOEの機能喪失バリアントを検索
彼らは、Alzheimer's Disease Sequencing Project (AFDP) のwhole-exome sequencing（WES）とwhole-genome sequencing（WGS）のデータセットから、APOEの機能喪失（loss of function, LOF）となりそうなバリアントを探しました。
APOE4の機能喪失がAD保護的に働く
結果、7人のAPOE LOF バリアントを見つけ、そのうち5人は認知機能正常で、1人はPSP、1人はADの診断でした。
APOE ε3/ε4の人達で、ε4がLOFになっているバリアントの人達は、76歳、90歳と高齢になっても認知機能正常で長生きしており、APOE4の機能喪失がADを免れた要因と考えられました。
一方、APOE ε3/ε4で、ε3がLOFになっているバリアントの人は、75歳でADを発症しており、APOE4はgain of function for ADの要因が強い、という可能性が示唆されました。
My View
タイトルを読んだ時に、「APOEが全く機能しない人達を調べたのかな？」と思いましたが、そうではなくて、片方のアレルが機能喪失となっていそうな人達を見つけて解析したようです。
APOEが全部なくなっちゃったらコレステロール代謝が機能不全に陥ってしまうと思うので、さすがにそんな人はいなさそうですね。
（APOE KO マウスは生きるし、AD病理も減るけど。。。）
で、APOEというより、APOE4のLOFのバリアントの人がAD resistantという事の様子……そりゃそうかもなー。
でも、見方によっては、APOE4キャリアの人達のAPOE4をブロックすれば、AD resistantになるかも、とも考えられます。
APOEが片方なくても元気で長生きできるみたいなので、片方のAPOE4のみASOなどで発現を落としても明らかな健康被害はなく、安全なAD予防/治療ターゲットと言えそうな気がします。
References
- Farrer LA, Cupples LA, Haines JL, Hyman B, Kukull WA, Mayeux R, Myers RH, Pericak-Vance MA, Risch N, van Duijn CM. Effects of age, sex, and ethnicity on the association between apolipoprotein E genotype and Alzheimer disease. A meta-analysis. APOE and Alzheimer Disease Meta Analysis Consortium. JAMA. 1997 Oct 22-29;278(16):1349-56. PMID: 9343467.
- Wang H, Chang TS, Dombroski BA, Cheng PL, Patil V, Valiente-Banuet L, Farrell K, Mclean C, Molina-Porcel L, Rajput A, De Deyn PP, Bastard NL, Gearing M, Kaat LD, Swieten JCV, Dopper E, Ghetti BF, Newell KL, Troakes C, de Yébenes JG, Rábano-Gutierrez A, Meller T, Oertel WH, Respondek G, Stamelou M, Arzberger T, Roeber S, Müller U, Hopfner F, Pastor P, Brice A, Durr A, Ber IL, Beach TG, Serrano GE, Hazrati LN, Litvan I, Rademakers R, Ross OA, Galasko D, Boxer AL, Miller BL, Seeley WW, Deerlin VMV, Lee EB, White CL 3rd, Morris H, de Silva R, Crary JF, Goate AM, Friedman JS, Leung YY, Coppola G, Naj AC, Wang LS; PSP genetics study group; Dickson DW, Höglinger GU, Schellenberg GD, Geschwind DH, Lee WP. Whole-Genome Sequencing Analysis Reveals New Susceptibility Loci and Structural Variants Associated with Progressive Supranuclear Palsy. medRxiv [Preprint]. 2024 Jan 30:2023.12.28.23300612. doi: 10.1101/2023.12.28.23300612. PMID: 38234807; PMCID: PMC10793533.
- Chemparathy A, Le Guen Y, Chen S, Lee EG, Leong L, Gorzynski JE, Jensen TD, Ferrasse A, Xu G, Xiang H, Belloy ME, Kasireddy N, Peña-Tauber A, Williams K, Stewart I, Talozzi L, Wingo TS, Lah JJ, Jayadev S, Hales CM, Peskind E, Child DD, Roeber S, Keene CD, Cong L, Ashley EA, Yu CE, Greicius MD. APOE loss-of-function variants: Compatible with longevity and associated with resistance to Alzheimer's disease pathology. Neuron. 2024 Jan 29:S0896-6273(24)00008-4. doi: 10.1016/j.neuron.2024.01.008. Epub ahead of print. PMID: 38301647.
