脳内には、神経活動の量に合わせて、局所の血流があがる
Neurovascular Coupling (NVC) というシステムがあります。
高齢者の方や、アルツハイマー病（Alzheimer’s disease, AD）などの認知症の患者さんの脳内では、このシステムが弱っており、
認知機能低下との関連が注目されています。
今回、アメリカ・コーネル大学のIadecolaらの研究グループは、
二種類のタウトランスジェニックマウス (PS19, P301S変異)(rTg4510, P301L変異) の脳内を調べ、
タウ病理や認知機能低下が起こる前から、このNVCが障害される、ということを明らかにしました。
タウは、シナプス後肥厚(postsynaptic density; PSD）に結合し、
これによりPSDと神経型一酸化窒素合成酵素（neuronal NOS, nNOS）との結合を阻害することで、
神経活動に伴う一酸化窒素（NO）量増加が抑えられ、
局所の血流増加が起こりにくくなっているとのこと。
血管とアミロイドβ（Aβ）との関連は今までよく調べられていたと思いますが、
ここ数年、タウ祭り。
…タウはNVCにも関与しているようです。
Park et al. demonstrate in tauopathy models that tau disrupt…
脳血流の調節にタウも関与していた
TS19, rTg4510マウスともに、
タウ病理や認知機能低下が始まる前の2,3ヶ月齢で、
ひげ刺激による脳内の責任部位の血流変化量が下がっていた。
これらのマウスにTet-offシステムを組み込み、
3,4ヶ月齢からタウの発現量を低下させると、この障害はレスキューされた。
いずれのマウスも、神経の活動量自体には変化はなく、
Neurovascular Coupling (NVC) の障害が起こっていると考えられた。
Tet-offでNVCを改善させたマウスは、
7,8ヶ月齢での認知機能低下が改善していた。
タウがNVCを低下させる原因はなんだろうか？
著者らは、
神経活動
↓
NO量の上昇
↓
血管拡張
のプロセスに着目した。
野生型マウスでは、NMDA投与によってNO量の増加が見られたが、
PS19やrTg4510マウスでは、これが障害されていた。
ニューロンのNMDA受容体（NMDAR）のサブユニットGluN2Bは、
神経シナプス終末にあるPSD95を介して
nNOSに作用する。
著者らは、まずタウがPSDに存在していることを確認した。
さらに、免疫沈降で、タウがPSD95とに結合する事、
このタウの結合により、nNOSとPSD95との結合が阻害される事を確認した。
これらの結果から、
タウがPSDでPSD95と結合
↓
PSD95とnNOSの結合を阻害
↓
神経活動によるNO量上昇を抑制
↓
NVC阻害
というメカニズムが示唆された。
Reference
- Park, L., Hochrainer, K., Hattori, Y. et al. Tau induces PSD95–neuronal NOS uncoupling and neurovascular dysfunction independent of neurodegeneration. Nat Neurosci 23, 1079–1089 (2020). https://doi-org.proxy.library.upenn.edu/10.1038/s41593-020-0686-7
