SERP1

γセクレターゼは、アミロイド前駆タンパク(amyloid protein precuror, APP)を切断し、アミロイドβ (amyloid beta, Aβ)産生に関与する。

γセクレターゼの機能を調節する分子機構はいくつかあるが、Notchシグナリング等、APP以外のγセクレターゼ機能にも影響してしまうため、アルツハイマー病(Alzheimer's disease, AD)への臨床応用は難しかった。

 

韓ソウル国際大学のJungらの研究グループは、genome-wide functional スクリーニングを行い、γセクレターゼ活性を調節するタンパクを同定した。

SERP1 (Stress Associated Endoplasmic Reticulum Protein 1) は、γセクレターゼのサブコンプレックス、APH1A/NCTに結合し、この集簇を高めてγセクレターゼ複合体の活性を上げた。

SERP1は、小胞体(endoplasmic reticulum, ER)ストレスに反応して、γセクレターゼ複合体をリピッドラフトに移動させてAPPに作用し、Aβ産生量を増加させていた。

この動きにより、SERP1は、Notchにはほとんど影響を及ぼさなかった。

 

細胞を高血糖下に置いたり、3xTg ADマウスにSTZをi.p.して糖尿病にさせると、SERP1量、γセクレターゼ活性、Aβ産生量が増加した。

逆に、マウスの海馬でSERP1をノックダウンすると、Aβ産生量は減少した。

SERP1は、APP(のみ)に働きかけるγセクレターゼ調節分子といえ、ERストレスの関与する糖尿病やADに治療ターゲットとして期待できる。  

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