Klotho-VSヘテロを持つ人達は、Aβ依存的タウの沈着および認知機能低下が少ない。

昨年、寿命に関わる膜タンパク Klotho遺伝子 の、F352V (rs9536314) とC370S (rs9527025) の二つのミスセンス変異をヘテロで持つ人達（Klotho-VS^het）はアルツハイマー病 (Alzheimer's disease, AD) になりにくいという論文を紹介しましたが^[1] 、

今回、ドイツ・ミュンヘン大学の Dr. Neiuzel、Dr. Ewers らの研究グループは、Klotho-VS^hetの人達は、同じADでもタウの蓄積及び認知機能低が少ない、という事を報告しました ^[2]。

Klotho-VSをヘテロで持つ人達は、Aβ依存的タウの蓄積が少なく、物忘れの程度が軽い

ADNI研究を使って、Klotho-VSの影響を調べる

彼らは、北アメリカの Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) 研究のデータから、Klotho-VSのあるなしで、タウの沈着や認知機能の程度が異なるかどうかを調べました。

KL-VS^hetキャリアの人達は、Aβ沈着の割にはタウの沈着の程度が軽い

彼らは、アミロイドPETとタウPETの結果を、KL-VSのありなしで比較したところ、

KL-VS^hetキャリアの人達は、アミロイド沈着の割にはタウの沈着の程度が軽い事がわかりました。

またその影響は、Klotho mRNA の発現パターンと一致しました。

KL-VS^hetキャリアの人達は、認知機能低下が軽い

また、ADNI-MEMの認知機能検査の結果は、KL-VS^hetキャリアの人達で成績がよく、認知機能低下の程度が低い事がわかりました。

KL-VS^hetのAβへの効果は？

去年、Kl-VS^hetの人達はAβ沈着が少なかったという報告がありましたが ^[1]、

今回のコホートではAβ沈着に対するKL-VS^hetの効果は明らかではありませんでした。

パス解析モデルで検証した結果、

という構図が考えられました。

Glossary

Alpha Klotho (α-Klotho)

1997年に鍋島先生達のグループが、ヒト老化症状に類似した表現型を示す突現変異マウスを発見し、このマウスの導入遺伝子をマーカーとしたポジショナルクローニングによって単離された原因遺伝子をKlotho名付けた（生命の糸を紡ぐギリシャ神話の女神の名前に因む）^[3]。

後に相同遺伝子β-Klothoの存在がわかり、先に同定されたKlothoはα-Klothoと呼ばれるようになった。

Kothoは、TypeⅠ-β-glycosidase familyのメンバーであり、腎臓の遠位尿細管、脳の脈絡叢、副甲状腺などで発現している。

α-KlothoはN末にシグナル配列を有するI型膜タンパクであるが、分泌型のものも存在する。

α-Klothoは、代謝維持、特に遠位尿細管でのカルシウム代謝に重要な役割を果たしている。

KLOTO遺伝子の２つのミスセンス変異（F352V (rs9536314) とC370S (rs9527025) ）は、機能的ハプロタイプKL-VSとして知られており、Kothoタンパク質の分泌や機能に影響を与える。

このKL-VSのヘテロ接合体（KL-VS^HET+）では、血漿中KLレベルが上昇し、ホモ接合体に比べると健康長寿であると報告された^{[4, 5, 6, 7]}。

KL-VSホモ接合体では、血清Klothoレベル↓、ヘテロ接合体では↑ ^[8]。

CSF中のKlothoレベルは、高齢者のAD患者で↓、高齢者＜若年者 ^[9]。

References

1. Belloy ME, Napolioni V, Han SS, Le Guen Y, Greicius MD; Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative. Association of Klotho-VS Heterozygosity With Risk of Alzheimer Disease in Individuals Who Carry APOE4. JAMA Neurol. 2020 Jul 1;77(7):849-862. doi: 10.1001/jamaneurol.2020.0414. PMID: 32282020; PMCID: PMC7154955.
2. Neitzel J, Franzmeier N, Rubinski A, Dichgans M, Brendel M; Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI), Malik R, Ewers M. KL-VS heterozygosity is associated with lower amyloid-dependent tau accumulation and memory impairment in Alzheimer's disease. Nat Commun. 2021 Jun 22;12(1):3825. doi: 10.1038/s41467-021-23755-z. PMID: 34158479.</l< /a>i>
3. Kuro-o, M., Matsumura, Y., Aizawa, H. et al. Mutation of the mouse klotho gene leads to a syndrome resembling ageing. Nature 390, 45–51 (1997). https://doi.org/10.1038/36285
4. Yokoyama, J.S., Marx, G., Brown, J.A. et al. Systemic klotho is associated with KLOTHO variation and predicts intrinsic cortical connectivity in healthy human aging. Brain Imaging and Behavior 11, 391–400 (2017). https://doi.org/10.1007/s11682-016-9598-2
5. Semba RD, Moghekar AR, Hu J, Sun K, Turner R, Ferrucci L, O'Brien R. Klotho in the cerebrospinal fluid of adults with and without Alzheimer's disease. Neurosci Lett. 2014 Jan 13;558:37-40. doi: 10.1016/j.neulet.2013.10.058. Epub 2013 Nov 7. PMID: 24211693; PMCID: PMC4037850.
6. Dan E. Arking, Alice Krebsova, Milan Macek, Milan Macek, Albert Arking, I. Saira Mian, Linda Fried, Ada Hamosh, Srabani Dey, Iain McIntosh, Harry C. Dietz. Association of human aging with a functional variant of klotho. Proceedings of the National Academy of Sciences Jan 2002, 99 (2) 856-861; doi: 10.1073/pnas.022484299
7. Dubal DB et al., Cell Reports, 7(4),1065-1076, DOI:https://doi.org/10.1016/j.celrep.2014.03.076
8. Yokoyama, J.S., Sturm, V.E., Bonham, L.W., Klein, E., Arfanakis, K., Yu, L., Coppola, G., Kramer, J.H., Bennett, D.A., Miller, B.L. and Dubal, D.B. (2015), Variation in longevity gene KLOTHO is associated with greater cortical volumes. Ann Clin Transl Neurol, 2: 215-230. doi: 10.1002/acn3.161
9. bries CF et al., Klotho, APOEε4, cognitive ability, brain size, atrophy, and survival: a study in the Aberdeen Birth Cohort of 1936. Neurobiology of Aging, 2017 55 , 91-98. https://doi.org/10.1016/j.neurobiolaging.2017.02.019