microglial-activation

中枢神経における炎症性シグナルは、鬱症状や自殺企図、やる気の低下など、気分障害と関連があると言われています [1]。

また、イメージング [2] や、剖検脳 [3] の解析から、ミクログリアの活性化が鬱症状に関与しているのではないかと言われていました。

今回、スウェーデン・Lindoping大学の、Dr. Engblom らの研究グループは、活性化ミクログリアから分泌したインターロイキン６（interleukin 6, IL6）が、プロスタグランディンE2 (prostaglandin E2, PGE2) の産生を誘導し、線条体ニューロンの活動を抑えること、これにより気分の低下が起こる事を報告しました [4]。

Microglial activation,

活性化ミクログリア由来の炎症物質が、線状体の神経細胞に働きかけ、気分障害を誘発する

著者らは、DREADDs (designer receptors exclusively activated by designer drugs) を使って、ミクログリアの活性化が気分障害に及ぼす影響について調べた。

彼らは、ミクログリアのプロモーター Cx3cr1 にCreを発現させたライン (Cx3cr1-cre) と、cre 存在下で活性化物質 hM3Dq を発現するマウスとを交配させた。

このマウスに clozapine N-oxide (CNO) を投与すると、中型有棘細胞 (medium spiny neuron, MSN) には影響ない状態で、ミクログリアのみで炎症性サイトカインの産生が上昇した。

 

次に著者らは、同じCx3cr1-creマウスの線条体にレンチウイルスで hM3Dq を発現させ、CNO を投与して、線条体のミクログリアのみ活性化させた。

するとこのマウスでは、嫌悪症状が誘発され、線条体のミクログリアの活性化が嫌悪症状を誘発すると考えられた。

 

逆に、Cx3cr1-cre ✕ hM4Di でミクログリアの活性を抑えたマウスを作製し、そのマウスに炎症惹起物質の大腸菌リポポリサッカライド (lipopolysaccharide, LPS) を投与しても、マウスの嫌悪症状は誘発されなかった。

このことから、この嫌悪症状の鍵は「ミクログリア由来の」炎症にある、と考えられた。

 

これまで、IL-6 の上昇と鬱症状との関係が報告されていたので [5, 6]、著者らはミクログリア由来のIL-6に着目した。

線条体への LPS 投与で、ミクログリアから IL-6 が産生され、背側線条体 (caudate putamen, CPu) への IL-6 投与はマウスの嫌悪症状を誘発した。

しかしながら、ミクログリアの IL-6 受容体をブロックした状態ではこの現象は観察されなかった。

この結果から、ミクログリア由来の IL-6 は、オートクリン機能でミクログリア自身の活性化に関与していると考えられた。

 

それでは、ミクログリア → ニューロン をつないでいる物質は何か？

著者らは、嫌悪症状との関連が示唆されているもう一つの炎症物質、PGE2 に着目した [7 8]。

PGE2 の受容体（EP1, EP2）の阻害剤（AH6809）でPGE2 のシグナル伝達を阻害すると、ミクログリアを活性化させた状態でも線条体のMSNの活動が維持された。

microglial activation

 

以上の結果から、

線条体のミクログリアの活性化 ⇔ IL-6 産生
↓
PGE2の産生
↓
線条体MSNの活動低下
↓
嫌悪症状

という一連の流れが示唆された。

microglial-activation

Glossary

DREADDs (Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs)

G蛋白質共役受容体を変化させて、特定の細胞におけるシグナリングを操作できるシステム [9]。

受容体本来の内在性リガンドは認識せず、人工的なリガンドのみ認識する変異体を作製する。そしてその人工受容体を目的の細胞に発現させ、人工リガンドを投与する。

この方法を使うと、変異受容体は内在性リガンドを認識せず、人工リガンドのみ認識するので、介在するネイティブな情報伝達系の影響を排除しながら、レセプター経由のシグナル伝達を研究できる。

References

    1. Engler H, Brendt P, Wischermann J, Wegner A, Röhling R, Schoemberg T, Meyer U, Gold R, Peters J, Benson S, Schedlowski M. Selective increase of cerebrospinal fluid IL-6 during experimental systemic inflammation in humans: association with depressive symptoms. Mol Psychiatry. 2017 Oct;22(10):1448-1454. doi: 10.1038/mp.2016.264. Epub 2017 Jan 31. PMID: 28138158.
    2. Setiawan E, Wilson AA, Mizrahi R, Rusjan PM, Miler L, Rajkowska G, Suridjan I, Kennedy JL, Rekkas PV, Houle S, Meyer JH. Role of translocator protein density, a marker of neuroinflammation, in the brain during major depressive episodes. JAMA Psychiatry. 2015 Mar;72(3):268-75. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2014.2427. PMID: 25629589; PMCID: PMC4836849.
    3. Torres-Platas SG, Cruceanu C, Chen GG, Turecki G, Mechawar N. Evidence for increased microglial priming and macrophage recruitment in the dorsal anterior cingulate white matter of depressed suicides. Brain Behav Immun. 2014 Nov;42:50-9. doi: 10.1016/j.bbi.2014.05.007. Epub 2014 May 20. PMID: 24858659.
    4. Klawonn AM, Fritz M, Castany S, Pignatelli M, Canal C, Similä F, Tejeda HA, Levinsson J, Jaarola M, Jakobsson J, Hidalgo J, Heilig M, Bonci A, Engblom D. Microglial activation elicits a negative affective state through prostaglandin-mediated modulation of striatal neurons. Immunity. 2021 Feb 9;54(2):225-234.e6. doi: 10.1016/j.immuni.2020.12.016. Epub 2021 Jan 20. PMID: 33476547.
    5. Lindqvist D, Janelidze S, Hagell P, Erhardt S, Samuelsson M, Minthon L, Hansson O, Björkqvist M, Träskman-Bendz L, Brundin L. Interleukin-6 is elevated in the cerebrospinal fluid of suicide attempters and related to symptom severity. Biol Psychiatry. 2009 Aug 1;66(3):287-92. doi: 10.1016/j.biopsych.2009.01.030. Epub 2009 Mar 6. PMID: 19268915.
    6. Menard C, Pfau ML, Hodes GE, Kana V, Wang VX, Bouchard S, Takahashi A, Flanigan ME, Aleyasin H, LeClair KB, Janssen WG, Labonté B, Parise EM, Lorsch ZS, Golden SA, Heshmati M, Tamminga C, Turecki G, Campbell M, Fayad ZA, Tang CY, Merad M, Russo SJ. Social stress induces neurovascular pathology promoting depression. Nat Neurosci. 2017 Dec;20(12):1752-1760. doi: 10.1038/s41593-017-0010-3. Epub 2017 Nov 13. PMID: 29184215; PMCID: PMC5726568.
    7. Fritz M, Klawonn AM, Nilsson A, Singh AK, Zajdel J, Wilhelms DB, Lazarus M, Löfberg A, Jaarola M, Kugelberg UÖ, Billiar TR, Hackam DJ, Sodhi CP, Breyer MD, Jakobsson J, Schwaninger M, Schütz G, Parkitna JR, Saper CB, Blomqvist A, Engblom D. Prostaglandin-dependent modulation of dopaminergic neurotransmission elicits inflammation-induced aversion in mice. J Clin Invest. 2016 Feb;126(2):695-705. doi: 10.1172/JCI83844. PMID: 26690700; PMCID: PMC4731170.
    8. Singh AK, Zajdel J, Mirrasekhian E, Almoosawi N, Frisch I, Klawonn AM, Jaarola M, Fritz M, Engblom D. Prostaglandin-mediated inhibition of serotonin signaling controls the affective component of inflammatory pain. J Clin Invest. 2017 Apr 3;127(4):1370-1374. doi: 10.1172/JCI90678. Epub 2017 Mar 13. PMID: 28287401; PMCID: PMC5373882.
    9. Roth BL. DREADDs for Neuroscientists. Neuron. 2016 Feb 17;89(4):683-94. doi: 10.1016/j.neuron.2016.01.040. PMID: 26889809; PMCID: PMC4759656.
にほんブログ村 子育てブログ ワーキングマザー育児へ