Endosomal-Dysfunction-Induced-by-Directly-Overactivating-Rab5-Recapitulates-Prodromal-and-Neurodegenerative-Features-of-Alzheimer’s-Disease

アルツハイマー病 (Alzheimer's disease, AD) では、エンドソームの機能障害が確認されており [1]、

エンドソームの機能障害は、アミロイドβ (Amyloid beta, Aβ) の沈着より先に生じる事が、ダウン症の患者さんや早期AD患者さんで確認されています [2, 3]。

以前このブログでも、エンドソームの膨張にフォーカスした論文を紹介しました [4]。

SORL1欠失ニューロンでは初期エンドソームが膨らむ
https://mom-neuroscience.com/cell_rep-2020-sorl1-endosome/
アルツハイマー病 (Alzheimer's disease, AD) では、 アミロイドβ (Amyloid beta, Aβ)の凝集・沈着 タウの細胞内凝集 が２大病理ですが、 細胞内病理の一つとして、エンドソームの膨 …

今回、アメリカ・Nathan Kline研究所の Dr. Nixon らの研究グループは、初期エンドソームの構成タンパクである Rab5 に注目し、Rab5 の活動を上げると、エンドソームが膨らみ、様々な機能障害が起こることを報告しました [5]。

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Rab5の活動を上げると、エンドソームの機能障害を生じ、AD-likeな病理病態が起こる

著者らは、神経特異的にRab5を過剰発現 (~2.5-fold) したマウス (PA-Rab5) を作製し、そのフェノタイプを解析した。

結果、PA-Rab5 マウスは、

  • 初期エンドソームの膨張
  • AMPAレセプターの取り込み促進
  • シナプスの減少と機能障害
  • 認知機能障害
  • GSK3βを介したタウリン酸化
  • コリン作動性ニューロンの形態異常

などを生じ、ADの病態の初期状態を再現していると考えられた。

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My View

この論文では、AP-Rab5マウスを色々な方法で解析していて、ADに関連した病態を評価しています。

エンドソームの膨張は、確かに初期ADでAβやタウ病理に先行するようなので、consistentかなーとは思うのですが、

例えば、論文の中にある「膨張したエンドソームマーカーとリン酸化タウが共局在する」といったデータは初めてみたので、

「実際の患者さんの脳内でもこんな事が本当に起こっているのかな？」

と、ちょっと不思議な気持ちになりました。

 

ただ、p38阻害剤でRab5をブロックするとエンドソームの膨張やコリン作動性ニューロン障害が改善するという報告があり [6] 、それをターゲットにした臨床治験が結構いい結果を出しているようなので [7]、実際の患者さんの病態にもある程度共通しているのかもしれません。

神経の機能というのはホント複雑だな……

Glossary

Rabとトラフィッキング 

Rabファミリーは、Rasスーパーファミリーに属する低分子量Gタンパク質[8]。

ヒトでは60種類以上のRabタンパクが同定されており、それぞれが特異的なメンブレントラフィッキングを制御する。

Gタンパクなので、2つのヌクレオチド結合状態をサイクルする分子スイッチとして機能する。

  • GTP結合型：活性型
  • GDP結合型：不活性型

 

数あるRabファミリーの中でも、Rab5とRab7はトラフィッキングにおいて特に重要な役割を持つ。

  • 初期エンドソームにはRab5
  • 後期エンドソームからリソソームにはRab7

クラスリン被覆小胞にはRab5が存在しており、Rab5とそのグアニンヌクレオチド交換因子（GEF：guanine-nucleotide exchange factor）であるGAPVD1が強調してクラスリン被覆小胞を脱コートさせる [9]。

Rabとエンドソーム
▲ Rab5, Rab7 とエンドソーム [10]
Rabファミリーとメンブレントラフィッキング
▲ Rabファミリーと細胞内トラフィッキング [8]

グアニンヌクレオチド交換因子（GEF：guanine-nucleotide exchange factor）

Rabタンパクは、それぞれ特異的な GEF が存在し、GEF の作用によりGDPからGTPへの交換反応 (活性化) が行われる。

References

  1. Nixon RA. Amyloid precursor protein and endosomal-lysosomal dysfunction in Alzheimer's disease: inseparable partners in a multifactorial disease. FASEB J. 2017 Jul;31(7):2729-2743. doi: 10.1096/fj.201700359. PMID: 28663518; PMCID: PMC6137496.
  2. Cataldo AM, Peterhoff CM, Troncoso JC, Gomez-Isla T, Hyman BT, Nixon RA. Endocytic pathway abnormalities precede amyloid beta deposition in sporadic Alzheimer's disease and Down syndrome: differential effects of APOE genotype and presenilin mutations. Am J Pathol. 2000 Jul;157(1):277-86. doi: 10.1016/s0002-9440(10)64538-5. PMID: 10880397; PMCID: PMC1850219.
  3. </spanCataldo AM, Petanceska S, Terio NB, Peterhoff CM, Durham R, Mercken M, Mehta PD, Buxbaum J, Haroutunian V, Nixon RA. Abeta localization in abnormal endosomes: association with earliest Abeta elevations in AD and Down syndrome. Neurobiol Aging. 2004 Nov-Dec;25(10):1263-72. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2004.02.027. PMID: 15465622.>
  4. https://mom-neuroscience.com/cell_rep-2020-sorl1-endosome/
  5. Pensalfini A, Kim S, Subbanna S, Bleiwas C, Goulbourne CN, Stavrides PH, Jiang Y, Lee JH, Darji S, Pawlik M, Huo C, Peddy J, Berg MJ, Smiley JF, Basavarajappa BS, Nixon RA. Endosomal Dysfunction Induced by Directly Overactivating Rab5 Recapitulates Prodromal and Neurodegenerative Features of Alzheimer's Disease. Cell Rep. 2020 Nov 24;33(8):108420. doi: 10.1016/j.celrep.2020.108420. PMID: 33238112; PMCID: PMC7714675.
  6. Jiang Y, Rigoglioso A, Peterhoff CM, Pawlik M, Sato Y, Bleiwas C, Stavrides P, Smiley JF, Ginsberg SD, Mathews PM, Levy E, Nixon RA. Partial BACE1 reduction in a Down syndrome mouse model blocks Alzheimer-related endosomal anomalies and cholinergic neurodegeneration: role of APP-CTF. Neurobiol Aging. 2016 Mar;39:90-8. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2015.11.013. Epub 2015 Dec 2. PMID: 26923405; PMCID: PMC4773919.
  7. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT03402659
  8. Norihiko Ohbayashi & Mitsunori Fukuda: Rab GTPases and their roles in membrane traffic. DOI: 10.7875/leading.author.2.e006
  9. Semerdjieva S, Shortt B, Maxwell E, Singh S, Fonarev P, Hansen J, Schiavo G, Grant BD, Smythe E. Coordinated regulation of AP2 uncoating from clathrin-coated vesicles by rab5 and hRME-6. J Cell Biol. 2008 Nov 3;183(3):499-511. doi: 10.1083/jcb.200806016. PMID: 18981233; PMCID: PMC2575790.
  10. Vieira OV, Bucci C, Harrison RE, Trimble WS, Lanzetti L, Gruenberg J, Schreiber AD, Stahl PD, Grinstein S. Modulation of Rab5 and Rab7 recruitment to phagosomes by phosphatidylinositol 3-kinase. Mol Cell Biol. 2003 Apr;23(7):2501-14. doi: 10.1128/mcb.23.7.2501-2514.2003. PMID: 12640132; PMCID: PMC150733.
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