TMEM106BはPDとFTLDの認知機能低下のリスク因子

以前は全く別の疾患と考えられていたものが、共通のリスク因子や病理を持つことが多いという認識が広まり、神経変性疾患の枠組みも大きく変わってきていると感じます。

今回の論文は、frontotemporal lobar degeneration with TDP-43 (FTLD-TDP) の修飾因子としてGBASで上がってきたTMEM106Bが、

PD患者の認知機能低下とも関連していそう、

というお話。

TMEM106Bは、

• 筋萎縮性側索硬化症（ALS）の認知機能低下、
• アルツハイマー病（AD）におけるlimbic-predominant age-related TDP-43 encephalopathy（LATE）病理の合併、
• ADやレヴィ小体病（LBD）における海馬硬化病理（Hippocampal sclerosis, HpSc）の合併

等との関連も報告されています。  

TMEM106BはPDとFTLDの認知機能低下のリスク因子

アメリカ・ペンシルベニア大学のTropea, Chen-Plotkinらのグループは、870人の患者

• Parkinson disease (PD; n = 179)
• Frontotemporal dementia (FTD; n = 179)
• Alzheimer disease (AD; n = 300)
• memory-predominant mild cognitive impairment (MCI; n = 75)
• neurologically normal control subjects (NC; n = 137)

を対象に、TMEM106のジェノタイピングを調べ、認知機能検査等を縦断的に解析した。

• Mini-Mental State Examination (MMSE; median follow-up duration = 3.0 years)
• Mattis Dementia Rating Scale-2 [DRS-2] and Montreal Cognitive Assessment [MoCA])

またPD患者には、Parkinson’s Progression Markers Initiative [PPMI], N = 371) を行った。  

結果、TMEM106Bのrs1990622 TT（リスク アレル）を持つ患者は、PD、FTDともに５，６年間の認知機能低下の程度が高く、CC（保護的アレル）を持つ患者はその程度が低かった。

さらに、PD患者をDRS-2で経時的に認知機能測定を行ったところ、re1990622^Tを持つ患者は、注意機能（β = 0.104, p = 0.002）、概念（β = 0.110, p = 0.004）認知機能低下（β = 0.130, p = 0.001）のスピードが速かった。  

TMEM106Bのジェノタイピングは、PDの認知機能低下予測のバイオマーカーとして有用と考えられた。

References

1. 1. Tropea TF, Mak J, Guo MH, Xie SX, Suh E, Rick J, Siderowf A, Weintraub D, Grossman M, Irwin D, Wolk DA, Trojanowski JQ, Van Deerlin V, Chen-Plotkin AS. TMEM106B Effect on cognition in Parkinson disease and frontotemporal dementia. Ann Neurol. 2019 Jun;85(6):801-811. doi: 10.1002/ana.25486. PMID: 30973966; PMCID: PMC6953172.
   2. Van Deerlin VM, Sleiman PM, Martinez-Lage M, Chen-Plotkin A, Wang LS, Graff-Radford NR, Dickson DW, Rademakers R, Boeve BF, Grossman M, Arnold SE, Mann DM, Pickering-Brown SM, Seelaar H, Heutink P, van Swieten JC, Murrell JR, Ghetti B, Spina S, Grafman J, Hodges J, Spillantini MG, Gilman S, Lieberman AP, Kaye JA, Woltjer RL, Bigio EH, Mesulam M, Al-Sarraj S, Troakes C, Rosenberg RN, White CL 3rd, Ferrer I, Lladó A, Neumann M, Kretzschmar HA, Hulette CM, Welsh-Bohmer KA, Miller BL, Alzualde A, Lopez de Munain A, McKee AC, Gearing M, Levey AI, Lah JJ, Hardy J, Rohrer JD, Lashley T, Mackenzie IR, Feldman HH, Hamilton RL, Dekosky ST, van der Zee J, Kumar-Singh S, Van Broeckhoven C, Mayeux R, Vonsattel JP, Troncoso JC, Kril JJ, Kwok JB, Halliday GM, Bird TD, Ince PG, Shaw PJ, Cairns NJ, Morris JC, McLean CA, DeCarli C, Ellis WG, Freeman SH, Frosch MP, Growdon JH, Perl DP, Sano M, Bennett DA, Schneider JA, Beach TG, Reiman EM, Woodruff BK, Cummings J, Vinters HV, Miller CA, Chui HC, Alafuzoff I, Hartikainen P, Seilhean D, Galasko D, Masliah E, Cotman CW, Tuñón MT, Martínez MC, Munoz DG, Carroll SL, Marson D, Riederer PF, Bogdanovic N, Schellenberg GD, Hakonarson H, Trojanowski JQ, Lee VM. Common variants at 7p21 are associated with frontotemporal lobar degeneration with TDP-43 inclusions. Nat Genet. 2010 Mar;42(3):234-9. doi: 10.1038/ng.536. Epub 2010 Feb 14. PMID: 20154673; PMCID: PMC2828525.
   3. Vass R, Ashbridge E, Geser F, Hu WT, Grossman M, Clay-Falcone D, Elman L, McCluskey L, Lee VM, Van Deerlin VM, Trojanowski JQ, Chen-Plotkin AS. Risk genotypes at TMEM106B are associated with cognitive impairment in amyotrophic lateral sclerosis. Acta Neuropathol. 2011 Mar;121(3):373-80. doi: 10.1007/s00401-010-0782-y. Epub 2010 Nov 23. PMID: 21104415; PMCID: PMC3095217.
   4. Rutherford NJ, Carrasquillo MM, Li M, Bisceglio G, Menke J, Josephs KA, Parisi JE, Petersen RC, Graff-Radford NR, Younkin SG, Dickson DW, Rademakers R. TMEM106B risk variant is implicated in the pathologic presentation of Alzheimer disease. Neurology. 2012 Aug 14;79(7):717-8. doi: 10.1212/WNL.0b013e318264e3ac. Epub 2012 Aug 1. 22855871; PMCID: PMC3467659.
   5. Murray ME, Cannon A, Graff-Radford NR, Liesinger AM, Rutherford NJ, Ross OA, Duara R, Carrasquillo MM, Rademakers R, Dickson DW. Differential clinicopathologic and genetic features of late-onset amnestic dementias. Acta Neuropathol. 2014 Sep;128(3):411-21. doi: 10.1007/s00401-014-1302-2. Epub 2014 Jun 5. PMID: 24899141; PMCID: PMC4412022.
   6. Aoki N, Murray ME, Ogaki K, Fujioka S, Rutherford NJ, Rademakers R, Ross OA, Dickson DW. Hippocampal sclerosis in Lewy body disease is a TDP-43 proteinopathy similar to FTLD-TDP Type A. Acta Neuropathol. 2015 Jan;129(1):53-64. doi: 10.1007/s00401-014-1358-z. Epub 2014 Nov 4. PMID: 25367383; PMCID: PMC4282950.