Apolipoprotein img3

アポリポタンパクE4（Apolipoprotein E4, APOE4）は、アルツハイマー病（Alzheimer's disease, AD）の強力なリスク因子として注目されています [1]。

APOE4のAD増悪の機序としては、アミロイドβ (Amyloid β, Aβ)の凝集促進やクリアランス低下、タウを介した神経障害、血管系の異常など、様々報告されてきました。

 

アメリカ・ワシントン大学のDr. Holzmanらの研究室は、このAPOEに着目した研究を数多く発表しており、

2017年には、タウモデルマウス（P301S）にヒトのAPOE2, APOE3, APOE4をノックインして、神経障害が生じる（E2<E3<E4）という研究結果を報告していました [2]。

 

また少し前にも、「APOE4抗体を使って、Aβ産生マウスのAβプラークを除去し、副作用の微小出血も抑えられる」という内容を報告し、このブログでも紹介しました [3]。

APOE抗体による免疫療法は、血管に優しく、副作用が少なさそう
https://mom-neuroscience.com/sci-transl-med-apoe-immunotherapy/
アルツハイマー病 (Alzheimer's disease, AD) は、 アミロイドβ (Amyloid beta, Aβ) を主体とするAβプラーク 過リン酸化タウを主体とする神経原線維変化 (neurofibril …

また、ちょっとずれますが、APOEとシヌクレインにも着目した論文も出していました [4]。

APOEはシヌクレイノパチーにも関係あり？
https://mom-neuroscience.com/sci_trans_med-2020-apoe-syn/
APOE4はアルツハイマー病（Alzheimer's disease: AD）の最大のリスクファクターで、アミロイドβ（Aβ）病理の増悪因子として働く。 一方で、APOE4はレヴィ小体型認知症（Dementia with …

 

今回は、APOE4抗体の論文と同じ時期に、同研究室から「アンチセンスオリゴヌクレオチド（antisense oligonucleotides, ASO）を使ってAPOE4の発現を抑え、タウマウスの神経障害が改善した」という論文がでていたので、紹介します [5]。

apolipoprotein title

アンチセンスオリゴでAPOE4を減らすとタウマウスの神経障害が改善する

今回著者らが使用したマウスは、P301S変異のタウ ✕ ヒトApoE4 のバイジェニックマウス (P301S;E4)。

このマウスは、通常のタウマウスよりも強い神経障害が生じます[2]。

このマウスのAPOE4を減少させるASOをデザインし、6ヶ月齢のP301S;E4に投与、その1.5ヶ月後にブースターを投与し、3ヶ月後（9ヶ月齢）に評価しました。

Apolipoprotein-img1

結果、APOE4-ASOを投与したマウスでは、50-60％程度APOE4が減少しており、

Apolipoprotein-img2
  • 脳萎縮の改善
  • タウ病理の改善
  • ミクログリオーシスの抑制
  • アストログリオーシスの抑制
  • 神経炎症の改善
  • ミクログリアを介したシナプス障害の改善

などを認め、ASOを使ったAPOE4減少は、ADの治療法として有望である、という可能性が示唆されました。

Apolipoprotein img3
Apolipoprotein E4 Reduction with Antisense Oligonucleotides Decreases Neurodegeneration in a Tauopathy Model
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ana.26043
Apolipoprotein E (ApoE) genotype is the strongest genetic risk factor for late‐onset Alzheimer's disease, with the ε4 allele increasing risk in a dose‐dependent fashion. In addition to ApoE4 playing a crucial role in amyloid‐β deposition, recent evidence suggests that it also plays an important role in tau pathology and tau‐mediated neurodegeneration.

My View

ASOは色々デザイン可能だし、時間と費用が大幅に軽減できるので、抗体を作ってタンパクをブロックするよりも利便性が高そうです。（作ったことないからわからないけど。）

でも、個人的には「APOE4抗体とAPOE4 ASOのどちらかを投与されるとしたら、抗体の方がいいなー。」と思います。

ちょっとASOはまだ怖い……

実際臨床応用しやすそうなのは、まだ抗体の方なんじゃないかと思うのですが、どうでしょうか？

 

内容でちょっと気になったのは、前の論文 [2] でマウスの内因性APOEをノックアウトしたときには、ギ酸不溶性タウにあまり変化がなかった（APOE4 KIマウスとほぼ同じ）のに、

今回ASOでAPOE4を半分にしたらギ酸不溶性タウも減少した、という結果がちょっと「？」でした。

ちょっとくらいAPOE4を残しておいた方がタウ凝集体の減少効率が最も良い……なんてことはないですよね……前論文の趣旨とも合わないし。

……細かいところを気にしすぎかな？

References

  1. 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  3. Litvinchuk A, Huynh TV, Shi Y, Jackson RJ, Finn MB, Manis M, Francis CM, Tran AC, Sullivan PM, Ulrich JD, Hyman BT, Cole T, Holtzman DM. Apolipoprotein E4 Reduction with Antisense Oligonucleotides Decreases Neurodegeneration in a Tauopathy Model. Ann Neurol. 2021 Feb 7. doi: 10.1002/ana.26043. Epub ahead of print. PMID: 33550655.
  4. Davis AA, Inman CE, Wargel ZM, Dube U, Freeberg BM, Galluppi A, Haines JN, Dhavale DD, Miller R, Choudhury FA, Sullivan PM, Cruchaga C, Perlmutter JS, Ulrich JD, Benitez BA, Kotzbauer PT, Holtzman DM. APOE genotype regulates pathology and disease progression in synucleinopathy. Sci Transl Med. 2020 Feb 5;12(529):eaay3069. doi: 10.1126/scitranslmed.aay3069. PMID: 32024799; PMCID: PMC7289511.
  5. Litvinchuk A, Huynh TV, Shi Y, Jackson RJ, Finn MB, Manis M, Francis CM, Tran AC, Sullivan PM, Ulrich JD, Hyman BT, Cole T, Holtzman DM. Apolipoprotein E4 Reduction with Antisense Oligonucleotides Decreases Neurodegeneration in a Tauopathy Model. Ann Neurol. 2021 Feb 7. doi: 10.1002/ana.26043. Epub ahead of print. PMID: 33550655.
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