COVID-19の脳内感染の可能性について

先日のAlzforumで、コロナウイルスの脳内感染についてまとめられていたので、シェア。

内容としては、大きく2つ。

 

  • コロナウイルス(SARS-CoV-2)は、脳にも感染するか
  • COVID19に感染後、アルツハイマー病 (Alzheimer's disease, AD) 等の認知症を発症するか

コロナウイルス(SARS-CoV-2)は、脳にも感染するか

SARS-CoV-2 が脳にも感染するかどうか、いくつかの施設から報告がでています。

細胞実験

SARS-CoV-2 は、他の臓器の細胞に比べると感染力は弱いですが、脳の細胞にも感染するようです[1, 2, 3]

  • 神経前駆細胞 (neuronal progenitor cells, NPCs) 
  • 神経細胞
  • グリア

そして、感染した脳細胞は、

  • タウのリン酸化やアミロイドβ (Amyloid beta, Aβ) の蓄積等が誘導される
  • 炎症反応やシナプス伝達障害等が起こる
  • 死ぬ

などの変化があるとのこと [4, 5]

動物実験

マウスは SARS-CoV-2 感染の足場となる ACE2 を持たないので、

研究者達が COVID-19 の動物実験を行うときは、ヒトの ACE2 を導入したマウス (hACE2) を使って実験しています。  

そして、この hACE2 マウスに SARS-CoV-2 を経鼻感染させると、ウイルスは脳内に感染し、血管障害が起こるそうです [1, 7]

感染後の脳は、神経細胞が編成脱落し、脳全体が萎縮していたとのこと [7]……怖いな……

人間:COVID-19 の脳内感染疑い症例

SARS-CoV-2 が実際に人間の脳内に感染するかどうかはまだ議論の域を出ませんが、

COVID-19 感染者で、

  • 痙攣発作
  • 脳血管障害

を発症したという報告があり、脳MRIでウイルスの巣感染が疑われたそうです [6]

 

また、COVID-19 感染で死亡した患者さんの脳内サンプルから SARS-CoV-2 のスパイクタンパクが検出されたという報告もあります [1]

COVID-19 感染後、認知症を発症するか

COVID-19 感染の長期的な影響についてはまだ推測の域を出ませんが、

上記研究結果から、何らかの認知機能障害が合併してくるのではないかと考えている研究者は少なくないようです。

  • 神経変性のマーカーとして用いられている、ニューロフィラメント軽鎖 (neurofilament light chain, NfL)
  • 活性化アストロサイトの指標として用いられる glial fibrillary acidic protein (GFAP)

等がCOVID-19 感染者の脳脊髄液中や血液中で上昇しているという報告があり [8, 9, 10、COVID-19 感染が脳内の神経やグリアに影響を及ぼす可能性を示唆しています。

一方で、脳内のサイトカイン・ストームや神経炎症のエビデンスがなかった、という報告もあるようです [11]

 

COVID-19 感染者がその数年~数十年後に AD などの認知症を発症するかどうかは、遠い未来にしかわかりませんが、

研究者達は、すでにいくつかの臨床研究を始めており、COVID-19 感染者の長期的影響について調べているそうです。

My View

SARS-CoV-2 感染がADのリスクとなりうるのかどうかは、現段階では全くわかりませんが、

「中枢神経に感染する可能性はある」

という事は言えそうです。

ウイルス感染後、何年も経ってから脳神経症状を発症する疾患としては、

亜急性硬化性全脳炎 (subacute sclerosing panencephalitis, SSPE) やポリオ後症候群 (post-polio syndrome, PPS) が頭に浮かびました。

これらはウイルスの持続感染によるものなので、メカニズムは異なりますが、ウイルス感染だけでも大変な思いをしたのに、その後何年も経ってから神経症状がでるというのは本当に辛いと思います。

何人か SSPE や PPS の患者さんの診療に携わった事がありますが、どちらの病気も発症後に有効な治療法はなく、

「ワクチンで防げていたかもしれないんだなー。」

と思うと、いたたまれない気持ちでした。

去年末に SARS-CoV-2 ワクチン接種が開始され、続々接種が広まっています。

COVID-19 の新規感染者ゼロの日が、一日でも早く訪れますように……

References

  1. Song E, Zhang C, Israelow B, Lu-Culligan A, Prado AV, Skriabine S, Lu P, Weizman OE, Liu F, Dai Y, Szigeti-Buck K, Yasumoto Y, Wang G, Castaldi C, Heltke J, Ng E, Wheeler J, Alfajaro MM, Levavasseur E, Fontes B, Ravindra NG, Van Dijk D, Mane S, Gunel M, Ring A, Kazmi SA, Zhang K, Wilen CB, Horvath TL, Plu I, Haik S, Thomas JL, Louvi A, Farhadian SF, Huttner A, Seilhean D, Renier N, Bilguvar K, Iwasaki A. Neuroinvasion of SARS-CoV-2 in human and mouse brain. J Exp Med. 2021 Mar 1;218(3)
  2. Wang C, Zhang M, Garcia G Jr, Tian E, Cui Q, Chen X, Sun G, Wang J, Arumugaswami V, Shi Y. ApoE-Isoform-Dependent SARS-CoV-2 Neurotropism and Cellular Response. Cell Stem Cell. 2021 Jan 4;
  3. Zhang BZ, Chu H, Han S, Shuai H, Deng J, Hu YF, Gong HR, Lee AC, Zou Z, Yau T, Wu W, Hung IF, Chan JF, Yuen KY, Huang JD. SARS-CoV-2 infects human neural progenitor cells and brain organoids. Cell Res. 2020 Oct;30(10):928-931. Epub 2020 Aug 4
  4. Ramani A, Müller L, Ostermann PN, Gabriel E, Abida-Islam P, Müller-Schiffmann A, Mariappan A, Goureau O, Gruell H, Walker A, Andrée M, Hauka S, Houwaart T, Dilthey A, Wohlgemuth K, Omran H, Klein F, Wieczorek D, Adams O, Timm J, Korth C, Schaal H, Gopalakrishnan J. SARS-CoV-2 targets neurons of 3D human brain organoids. EMBO J. 2020 Oct 15;39(20):e106230. Epub 2020 Sep 23
  5. Cairns DM, Rouleau N, Parker RN, Walsh KG, Gehrke L, Kaplan DL. A 3D human brain-like tissue model of herpes-induced Alzheimer's disease. Sci Adv. 2020 May 6;6(19):eaay8828. doi: 10.1126/sciadv.aay8828. PMID: 32494701; PMCID: PMC7202879.
  6. Le Guennec L, Devianne J, Jalin L, Cao A, Galanaud D, Navarro V, Boutolleau D, Rohaut B, Weiss N, Demeret S. Orbitofrontal involvement in a neuroCOVID-19 patient. Epilepsia. 2020 Aug;61(8):e90-e94. Epub 2020 Jul 23
  7. Kumari P, Rothan HA, Natekar JP, Stone S, Pathak H, Strate PG, Arora K, Brinton MA, Kumar M. Neuroinvasion and Encephalitis Following Intranasal Inoculation of SARS-CoV-2 in K18-hACE2 Mice. Viruses. 2021 Jan 19;13(1)
  8. Virhammar J, Nääs A, Fällmar D, Cunningham JL, Klang A, Ashton NJ, Jackmann S, Westman G, Frithiof R, Blennow K, Zetterberg H, Kumlien E, Rostami E. Biomarkers for central nervous system injury in cerebrospinal fluid are elevated in COVID-19 and associated with neurological symptoms and disease severity. Eur J Neurol. 2020 Dec 28
  9. Edén A, Kanberg N, Gostner J, Fuchs D, Hagberg L, Andersson LM, Lindh M, Price RW, Zetterberg H, Gisslén M. CSF Biomarkers in Patients With COVID-19 and Neurologic Symptoms: A Case Series. Neurology. 2021 Jan 12;96(2):e294-e300. Epub 2020 Oct 1
  10. Sutter R, Hert L, De Marchis GM, Twerenbold R, Kappos L, Naegelin Y, Kuster GM, Benkert P, Jost J, Maceski AM, Rüegg S, Siegemund M, Leppert D, Tschudin-Sutter S, Kuhle J. Serum Neurofilament Light Chain Levels in the Intensive Care Unit: Comparison between Severely Ill Patients with and without Coronavirus Disease 2019. Ann Neurol. 2020 Dec 30
  11. Garcia MA, Barreras PV, Lewis A, Pinilla G, Sokoll LJ, Kickler T, Mostafa H, Caturegli M, Moghekar A, Fitzgerald KC, Pardo CA. Cerebrospinal fluid in COVID-19 neurological complications: no cytokine storm or neuroinflammation. medRxiv. 2021 Jan 12;
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