MSA由来α-SynのCryo-EM

Cryo-EMで前方側頭葉変性症（FLTD）, アルツハイマー病（AD）, 慢性外傷性脳症（CTE）, 大脳皮質基底核変性症（CBD）のタウを次々と解析している、イギリス・MRC Laboratory of Molecular BiologyのMichel Goedertらのグループから、α-シヌクレイン（α-Syn）のcryo-EM解析結果が報告されました。

MSA由来α-SynのCryo-EM

著者らは、MSA（1人はMSA-P、4人はMSA-C）と診断された5人の剖検脳の被殻（うち4人は前頭葉皮質も）から、サルコシル不溶性でS129がリン酸化しているα-Synを抽出した。

電顕で確認すると、MSAのフィラメントは捻じれた形をしており、トランケーションされたα-Synもあったが、大部分は全長α-Synだった。

SH-SY5Y細胞で確認すると、それぞれの症例から抽出されたα-Synのシード形成能には大きな差がみられた。

これらのα-Synをcryo-EMで解析したところ、α-Synは大きく2つのタイプ（Type I & Type II）に分類でき、検体間や部位により、TypeIとTypeIIの含有率が異なっていた。

Type IもType IIも大小2つのプロトフィラメントからなり、左右非対称に結合していた。

2つのプロトフィラメントは3層のL型のモチーフを有しており、対側のプロトフィラメントとずれるように結合していた。

インターフェース部分には空洞があり、タンパクに接していない何かの高電子密度の物質が確認された（この物質が何かは不明。）

MSAのα-Syn凝集体の構造が他のシヌクレイノパチーと同じかどうか、彼らはレヴィ小体型認知症（DLB）の患者脳からも同様にα-Synを抽出し、cryo-EMで解析した。

DLB由来のα-Synフィブリルは、MSA由来α-Synフィブリルの持つ捻じれ構造を欠いており、MSAとDLBのα-Synの高次構造は違う事が明らかとなった。

さらに、合成α-Synフィブリルも、共通部分はあるものの、MSA由来α-Synフィブリルと異なる構造をしていた。

My View

2月にバイオアーカイブでプレプリント版が公開されていましたが、今回、Nature誌に掲載された論文をみると、2月投稿で5月アクセプト……早い……

今までの実績があり、疾患が違うだけだから、査読もスムーズだったのかなー。

前回のCBD-タウに引き続き、長谷川先生と村山先生が共著者に入っているので、解析したMSA/DLB α-Synには日本人のMSA患者さんの検体が含まれていそうです。

MSAは病態の進行が早く、PDやDLBに比べると若くて働き盛りの方が多いので、MSAの患者さんを担当していた時には辛い気持ちでいました。

細胞や動物実験では、MSA-α-SynはPDやDLB由来のα-Synに比べて何十倍もシード形成能、伝播能が高い事が報告されているので、これが病態が早く進行する理由になると思います。

そして、既報告からも今回の結果からも、フィブリルの構造の違いが、異なった伝播パターンや症状を生んでいるのはほぼ確実じゃないかと感じます。

ただ、MSAはほとんどが孤発性なので、何がきっかけでMSAを発症するのかはまだよくわかりません。

一昨年、α-Synがオリゴデンドロサイトで凝集体をつくるとシード形成能／伝播能の高い凝集体になると報告されていました（Peng et al., Nature, 2018）が、なぜ特定の人がオリゴに毒性の高いα-Syn凝集体を形成し、MSAを発症するのでしょうか？

まだまだ謎が深い疾患のように思います。

References

1. Schweighauser M, Shi Y, Tarutani A, et al. Structures of α-synuclein filaments from multiple system atrophy [published online ahead of print, 2020 May 27]. Nature. 2020;10.1038/s41586-020-2317-6. doi: 10.1038/s41586-020-2317-6
2. Fitzpatrick, A., Falcon, B., He, S. et al. Cryo-EM structures of tau filaments from Alzheimer’s disease. Nature 547, 185–190 (2017). https://doi-org.proxy.library.upenn.edu/10.1038/nature23002
3. Falcon B, Zhang W, Murzin AG, et al. Structures of filaments from Pick's disease reveal a novel tau protein fold. Nature. 2018;561(7721):137‐140. doi: 10.1038/s41586-018-0454-y
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5. Zhang W, Tarutani A, Newell KL, et al. Novel tau filament fold in corticobasal degeneration. Nature. 2020;580(7802):283‐287. doi: 10.1038/s41586-020-2043-0
6. Peng C, Gathagan RJ, Covell DJ, et al. Cellular milieu imparts distinct pathological α-synuclein strains in α-synucleinopathies. Nature. 2018;557(7706):558‐563. doi: 10.1038/s41586-018-0104-4