LRP1がタウ取り込みの鍵？

アルツハイマー病（Alzheimer's disease, AD）や前頭側頭葉変性症（frontotemporal lober degeneration, FTLD）で主要な病的タンパクとして注目されているタウが、細胞間を伝播して脳内を広がっていくことはコンセンサスとなっている。

今まで、ヘパラン硫酸プロテオグリカン（Heparan sulfate proteoglycans, HSPGs）がタウが細胞内に取り込まれるときに重要なレセプターとして働くと報告されてきた（Rauch et al., Sci Rep, 2018; Holmes et al., PNAS, 2013）。

アミロイドβ（Amyloid bete, Aβ）の取り込みの際には、HSPGsと共にLDLレセプター（low-density lipoprotein receptors, LDLRs）が連動して働く（Kanekiyo et al, JNS, 2011）。

米カリフォルニア大学のKosikらのグループは、タウの細胞内取り込みにもLDLRsが関与するのではないかと考え、CRISPRシステムを使ってH4細胞（human neuroglioma cell line）のLDLRs（LRP1, LRP1B, LRP2, LRP5, LRP8, LDLR, VLDLR）のノックダウンスクリーニングを行った。

LRP1がタウ取り込みの鍵？

結果、LRP1の発現を抑えた時にだけ、Alexa-488で標識したタウの細胞内取り込みが抑制された。

iPS細胞をニューロンに分化させてLRP1をノックダウンしたときにも、ニューロンへのタウの取り込みが抑制された。

次に、LRP1がタウの細胞間伝播に関わっているのかどうか確かめる為、LRP1 shRNAを組み込んだAAVベクターをマウス脳内に接種し、LRP1ノックダウンマウスを作製した。

また、CCVプロモーター下でmRNAーGFP-P2A-hTauP301LをエンコードしたAAVベクターを作製し、感染した細胞はGFPを発現し、細胞内でタウが切り離されて伝播が可能なようにした（Wegmann, et al., Sci Adv, 2019）。

LRP1ノックダウンマウスの海馬にこのベクターを注入すると、タウの伝播が抑えられ、LRP1がタウの伝播に関わっている事が明らかとなった。

My View

HSPGはタウの取り込みでよく報告されていましたが、今回は、LRP1が "master regulatorだ！" と主張しています。

ただ、LDLRs間での比較だとLRP1が唯一タウ取り込みに関与しているようではありますが、HSPGとの関連とか比較等はみていないので、できればそこも知りたいなー。

References

1. Rauch, J.N., Luna, G., Guzman, E. et al. LRP1 is a master regulator of tau uptake and spread. Nature (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2156-5
2. Rauch, J. N. et al. LRP1 is a master regulator of tau uptake and spread. Nature 580, 381–385 (2020)
3. University of California - Santa Barbara. "Understanding how the protein tau moves between neurons yields insight into possible treatments for neurodegenerative diseases." ScienceDaily. ScienceDaily, 1 April 2020. <www.sciencedaily.com/releases/2020/04/200401155348.htm>.
4. Rauch, J.N., Chen, J.J., Sorum, A.W. et al. Tau Internalization is Regulated by 6-O Sulfation on Heparan Sulfate Proteoglycans (HSPGs). Sci Rep 8, 6382 (2018). https://doi.org/10.1038/s41598-018-24904-z
5. Brandon B. Holmes, Sarah L. DeVos, Najla Kfoury, Mei Li, Rachel Jacks, Kiran Yanamandra, Mohand O. Ouidja, Frances M. Brodsky, Jayne Marasa, Devika P. Bagchi, Paul T. Kotzbauer, Timothy M. Miller, Dulce Papy-Garcia, and Marc I. Diamond. Heparan sulfate proteoglycans mediate internalization and propagation of specific proteopathic seeds. PNAS August 13, 2013 110 (33) E3138-E3147; https://doi.org/10.1073/pnas.1301440110
6. Takahisa Kanekiyo, Juan Zhang, Qiang Liu, Chia-Chen Liu, Lijuan Zhang and Guojun Bu. Heparan Sulphate Proteoglycan and the Low-Density Lipoprotein Receptor-Related Protein 1 Constitute Major Pathways for Neuronal Amyloid-β Uptake. Journal of Neuroscience 2 February 2011, 31 (5) 1644-1651; doi: 10.1523/JNEUROSCI.5491-10.2011
7. Susanne Wegmann et al., Experimental evidence for the age dependence of tau protein spread in the brain.  Science Advances 26 Jun 2019: 0Vol. 5, no. 6, eaaw6404 doi: 10.1126/sciadv.aaw6404