Bridging integrator 1（BIN1）は、BAR adaptor protein familyのメンバーで、late-onset Alzheimer disease (AD)のリスク因子であり、Aβ産生、タウのリン酸化、ミクログリア機能に関連する。
米USF Morsani大学のThinakaranらの研究グループは、この遺伝子がシナプス伝達機能に関与している事を明らかにした。
BIN1, a member of the BAR adaptor protein family, is a significant late-onset Alzheimer disease risk factor. Here, we investigate BIN1 function in the brain using conditional knockout (cKO) models. Loss of neuronal Bin1 expression results in the select impairment of spatial learning and memory. Exam …
ADリスク遺伝子BIN1はシナプス伝達を上げる
彼らは、ニューロン特異的にBIN1をノックアウトしたマウス（Bin1 cKO）を作製した。
Bin1 cKOマウスは、空間認知・空間記憶能力が落ち、海馬CA1の興奮性シナプス伝達が障害されていた。
免疫電顕で観察すると、BIN1タンパクは、興奮性ニューロンのプレシナプスに局在してした。
Bin1 cKOマウスは、シナプスの電子密度が減少し、プレシナプスにあるタンパクのクラスター形成が変化していた。 さらに、３D電顕で確認したところ、Bin1 cKOマウスでは、海馬神経細胞シナプス小胞のドッキングやリリースが障害されていた。
My View
BIN1はAPOEに次いでADリスク遺伝子の２番目にランクインされています。
| # | Gene | Ethnicity | OR | P-value | BF |
| 1 | APOE_e2/3/4 | All | 3.69 | <1E-50 | >50 |
| 2 | BIN1 | All | 1.17 | 1.6E-26 | 23.4 |
| 3 | CLU | Cau. | 0.88 | 3.4E-23 | 20.1 |
| 4 | ABCA7 | All | 1.23 | 8.2E-22 | 18.8 |
| 5 | CR1 | Cau. | 1.17 | 4.7E-21 | 18.1 |
| 6 | PICALM | Cau. | 0.88 | 2.9E-20 | 17.3 |
| 7 | MS4A6A | All | 0.90 | 1.8E-11 | 8.7 |
| 8 | CD33 | All | 0.89 | 2.0E-10 | 7.7 |
| 9 | MS4A4E | All | 1.08 | 9.5E-10 | 6.9 |
| # | CD2AP | All | 1.12 | 2.8E-09 | 6.6 |
*BF: Bayes Factor (log10) ALZGENEより 今まで、AD関連の報告としては、
- AD患者脳では、BIN1 isoform1（メジャー）の発現が下がり、BIN1 isoform9（マイナー）の発現が上がっている（Holler et al., J Alz Dis, 2014）
- BIN1 isoform 9はタウのリリースを上げる（Crotti et al., Sci Rep, 2019）
- BIN1は、isoform1はニューロン、isoform2はミクログリアに多く（Crotti et al., Sci Rep, 2019）、ミクログリアのBIN1は、タウの細胞間伝播抑制に関わっている（Alzform News, 23 Apr 2019）
- vitroではAβの産生を上げる（Miyagawa et al., Hum Mol Genet, 2016;）けど、vivoではあまり変化なし（Andrew et al., JBC, 2019）
といった感じ。
えーっと、 神経細胞内のBIN1はシナプス小胞機能に関わってて、BIN1が減ると認知機能が落ちる。
ミクログリアのBIN1を上げるとタウのクリアランスUP。
でも、ニューロンのisoform 9の方を上げてしまうと、タウのリリースが増えるので、気を付けて、といった感じかな？
References
- De Rossi P et al.,Cell Rep. 2020 Mar 10;30(10):3520-3535.e7. doi: 10.1016/j.celrep.2020.02.026.
- http://www.alzgene.org/TopResults.asp
- Tan MS et al., Trends Mol Med. 2013 Oct;19(10):594-603. doi: 10.1016/j.molmed.2013.06.004.
- Holler CJ et al., J Alzheimers Dis. 2014;42(4):1221-7. doi: 10.3233/JAD-132450.
- Crotti et al., Sci Rep. 2019 Jul 1;9(1):9477. doi: 10.1038/s41598-019-45676-0.
- Alzform News, 23 Apr 2019
- Miyagawa et al., Hum Mol Genet. 2016 Jul 15;25(14):2948-2958.
- Andrew RJ et al., J Biol Chem. 2019 Mar 22;294(12):4477-4487. doi: 10.1074/jbc.RA118.006379.
