ミクログリアはAβの伝播にも関与する？

先日、ミクログリアがタウの伝播に一役買っているかも…という内容の論文 ^[1] を紹介しましたが、

今回はアミロイドβ（Amyloid beta, Aβ）の話。

ドイツ・Freiburg大学の Dr. Meyer-Luehmann の研究グループは、

「野生型マウスのニューロンをAPPマウスに移植したら、移植したニューロンにAβ病理が現れ、その現象にミクログリアが関与していた」

という内容の研究内容を報告しました ^[2]。

ミクログリアはAβの伝播にも関与する？

APPマウスにWTマウスのニューロンを移植したら、移植ニューロンにAβが蓄積する

著者らは、5xFADマウスの脳皮質内に野生型マウス（WT）の胎仔ニューロンを移植しました。

すると2-4週間後、移植ニューロンのいくつかにAβが蓄積していました。

著者らは最初、APP/Aβがホストのニューロンからレシピエントのニューロンにaxonal transportで移行しているのかと考え、

Thy1-GFP/5xFADマウスにWTマウスニューロンを移植してみましたが、

GFP+ニューロンは移植部分には現れなかったので、ニューロン to ニューロン でAβが受け渡されているわけではなさそうだと結論づけました。

Aβの受け渡しにはミクログリアが関与していた

「ニューロンじゃなかったら、ミクログリア？」

ということで、著者らは細胞移植した部分のミクログリアの様子を観察すると、

移植部分にホストのミクログリアがたくさん集まっている様子が確認されました。

Irf8を欠失してミクログリアの機能を弱めると、

移植部位に集簇するミクログリアの数が減り、移植ニューロンへのAβ蓄積も軽減しました。

IRF-8を欠失したマウスではアストロサイトには手を加えていないので、少なくともこのモデルでは、アストロサイトは移植ニューロンへのAβの移行にあまり関与していなさそうだと考えられました。

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以上の結果から、

「ミクログリアがAβの細胞間伝播を介在している」という可能性が示唆されました。

My View

2008年に、パーキンソン病（Parkinson's disease, PD）の治療で胎児の細胞を移植した患者さんの剖検脳で、移植した胎児由来の神経細胞にα-シヌクレイン（α-synuclein, α-syn）が蓄積していた、という論文 ^[3] が出て衝撃を受けましたが、

今回はそれをアルツハイマー病（Alzheimer's disease, AD）のモデルマウスでAβをターゲットにして再現したような感じの内容に感じました。

ただ、α-Synと違って、Aβは通常細胞外に分泌され、細胞外構成物として蓄積するので（APP E693⊿, Osaka変異 ^[4] は例外ですが……）、

今回みたいに「細胞の中にAβが蓄積する」と言われても、かなり違和感があります。

Aβの研究をしている人達がこの論文を読んだら、どんなふうに思うのでしょうか？

……感想を聞いてみたいです。

References

1. Brelstaff JH, Mason M, Katsinelos T, McEwan WA, Ghetti B, Tolkovsky AM, Spillantini MG. Microglia become hypofunctional and release metalloproteases and tau seeds when phagocytosing live neurons with P301S tau aggregates. Sci Adv. 2021 Oct 22;7(43):eabg4980. doi: 10.1126/sciadv.abg4980. Epub 2021 Oct 20. PMID: 34669475; PMCID: PMC8528424.
2. d'Errico P, Ziegler-Waldkirch S, Aires V, Hoffmann P, Mezö C, Erny D, Monasor LS, Liebscher S, Ravi VM, Joseph K, Schnell O, Kierdorf K, Staszewski O, Tahirovic S, Prinz M, Meyer-Luehmann M. Microglia contribute to the propagation of Aβ into unaffected brain tissue. Nat Neurosci. 2021 Nov 22. doi: 10.1038/s41593-021-00951-0. Epub ahead of print. PMID: 34811521.
3. Li JY, Englund E, Holton JL, Soulet D, Hagell P, Lees AJ, Lashley T, Quinn NP, Rehncrona S, Björklund A, Widner H, Revesz T, Lindvall O, Brundin P. Lewy bodies in grafted neurons in subjects with Parkinson's disease suggest host-to-graft disease propagation. Nat Med. 2008 May;14(5):501-3. doi: 10.1038/nm1746. Epub 2008 Apr 6. PMID: 18391963.
4. Nomura S, Umeda T, Tomiyama T, Mori H. The E693Δ (Osaka) mutation in amyloid precursor protein potentiates cholesterol-mediated intracellular amyloid β toxicity via its impaired cholesterol efflux. J Neurosci Res. 2013 Dec;91(12):1541-50. doi: 10.1002/jnr.23278. Epub 2013 Sep 16. PMID: 24105984.