アストロサイト-IL-3／ミクログリア-IL-3Rαのクロストークは、アルツハイマー病に保護的に働く

アルツハイマー病 (Alzheimer's disease, AD) などの神経変性疾患において、ニューロンだけでなくグリアやサイトカインの役割も次々と明らかになってきています ^[1]。

インターロイキン３ (Interleukin-3, IL-3) は、炎症や自己免疫疾患との関わりが強いサイトカインですが ^[2]、

AD のリスク ^{[3, 4, 5, 6]} や重症度 ^{[7, 8]} と関係があることが報告されていました。

今回、アメリカ・マサチューセッツ総合病院の Dr. Tanzi や Dr. Swirski らの研究グループは、

アストロサイト由来の IL-3 とミクログリアの IL-3受容体のクロストークが、AD病理の除去および認知機能低下抑制に重要な働きを持つことを報告しました ^[9]。

アストロサイト-IL-3／ミクログリア-IL-3Rαのクロストークは、アルツハイマー病に保護的に働く

IL-3 を欠失すると、Aβ病理が悪くなる

IL-3のAD病理への働きを調べるため、著者らは Il-3を欠失させたマウス (Il3^-/-) と 5xFAD マウスを交配し、表現型を調べました。

すると、Il3^-/-;5xFAD マウスではAβプラークの量やサイズ、および認知機能が低下し、

IL-3 は AD病理に対して保護的に働いている事がわかりました。

脳内 IL-3↑ のソースはアストロサイト

血管の血球透過性に変化はなく、5xFAD マウス脳内では、WT と比べて IL-3 の産生量が上昇していました。

IL-3 は、末梢血からのソースというよりは、脳内で産生されている可能性が高かったため、

彼らは CRISPR-Cas9 システムを使って Il3レポーター/flox マウス (Il3^{GFP fl/fl}) を作製しました。

フローサイトメトリーで確認すると、IL-3 を産生していた細胞は、主にアストロサイト (4%) で、ミクログリアや他の CD45- 細胞達は IL-3 を産生していませんでした。

アストロサイトのマーカーの一つである ALDH1L1 のレポーター下に GFP タグを付けたマウス (Aldh1l1_GFP) を作製して解析すると、

IL-3 は 主に ALDH1L1-GFP⁺ 細胞で発現していることがわかりました。

ミクログリアでは IL-3Rα の発現が上昇

一方、ミクログリアでは、IL-3 の受容体である IL-3R の発現が上昇していました。

Aβ 貪食作用に大きく関わっている Trem2 を欠失させると、Il3ra の発現も低下しており、IL-3Rα の上流に Trem2 の関与が示唆されました。

人のAD脳でもアストロサイト-IL-3／ミクログリア-IL-3Rα を確認

AD患者さんの脳内でも、アストロサイトでの IL-3 発現、ミクログリアでの IL-3Rα の発現が確認され、マウスの結果と一致しました。

IL-3 はミクログリアのプロファイルをAβ貪食タイプに変化させる

Il3^-/-;5xFAD マウスは、5xFAD マウスと比べてミクログリアの数や大きさに違いがなかったので、

著者らは RNAシークエンスでミクログリアのプロファイルを確認しました。

Il3^-/-;5xFAD マウスでは、

• Apoe
• 組織修復関連遺伝子
  • Spp1
  • Dkk2
  • Gpnmb
• ミクログリアの免疫応答関連遺伝子
  • Cl3c7a
  • Igf1
  • Itgax
  • Lyz2
  • Mamdc2
  • Actr3b
  • Trem3
  • Trem1
  • Ctsg
  • Ctsw
  • Cd2OOr4
  • Clec4e
  • Cxcr4
  • Cxcr6
  • Il27ra
• 細胞の運動性やマトリックスリモデリング関連遺伝子
  • Ccl8
  • Ccl5
  • Hpse
  • Lox
  • Mmp9
  • Mmp12
  • Mmp8
  • Mmp25

などの発現が低下しており、IL-3 はミクログリアの免疫応答や運動性に関与している可能性が示唆されました。

また、Il3^-/-;5xFAD ではと、5xFAD マウスと比べてAβを貪食する活性型ミクログリアが少なくなっていました。

アストロサイト－IL-3／ミクログリア－IL-3Rα のどちらかを欠失すると、Aβプラークが増え、認知機能が低下する

最後に著者らは、

• アストロサイトでの IL-3 欠失マウスｘAβ産生 (Il3^{GFP fl/fl};5xFAD)
• ミクログリアでの IL-3Rα 欠失マウスAβ産生 (Il3ra^fl/fl;Cx3cr1Cre^Ert2;5xFAD)

マウスを作製し、表現型を観察しました。

結果、アストロサイト－IL-3 欠失でもミクログリア－IL-3R 欠失でも、Aβ40／Aβ42 の量および Aβプラークの数が増加し、認知機能が低下しました。

以上の結果から、

という、

IL-3/IL-3Rα を介したアストロサイトとミクログリアのクロストークにより、AD 病理および認知機能低下に保護的に働いている可能性

が示唆されました。

References

1. Castellani G, Schwartz M. Immunological Features of Non-neuronal Brain Cells: Implications for Alzheimer's Disease Immunotherapy. Trends Immunol. 2020 Sep;41(9):794-804. doi: 10.1016/j.it.2020.07.005. Epub 2020 Aug 13. PMID: 32800704.
2. Mindur JE, Swirski FK. Growth Factors as Immunotherapeutic Targets in Cardiovascular Disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019 Jul;39(7):1275-1287. doi: 10.1161/ATVBAHA.119.311994. Epub 2019 May 16. PMID: 31092009; PMCID: PMC6613384.
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9. McAlpine CS, Park J, Griciuc A, Kim E, Choi SH, Iwamoto Y, Kiss MG, Christie KA, Vinegoni C, Poller WC, Mindur JE, Chan CT, He S, Janssen H, Wong LP, Downey J, Singh S, Anzai A, Kahles F, Jorfi M, Feruglio PF, Sadreyev RI, Weissleder R, Kleinstiver BP, Nahrendorf M, Tanzi RE, Swirski FK. Astrocytic interleukin-3 programs microglia and limits Alzheimer's disease. Nature. 2021 Jul 14. doi: 10.1038/s41586-021-03734-6. Epub ahead of print. PMID: 34262178.