Klotho-VSヘテロは、APOE4に打ち勝つ

Klotho (KL) は、寿命に関わる膜タンパクとして注目されている。

F352V (rs9536314) とC370S (rs9527025) の二つのミスセンス変異は、機能的ハプロタイプKL-VSとして知られており、Klothoタンパク質の分泌や機能に影響を与える。

このKL-VSのヘテロ接合体（KL-VS^HET+）では、血漿中KLレベルが上昇し、ホモ接合体に比べると健康長寿であると報告された（Arking et al., PNAS, 2002; Dubal et al., Cell Rep, 2014;  Yokoyama et al., Ann Clin Tranl Neurol, 2015; Vries et al., Neurobiol Aging, 2017)。

そこで、アメリカ・スタンフォード大学のBelloyらのグループは、アルツハイマー病（Alzheimer's disease, AD）の強力な危険因子であるApolipoprotein E4 （APOE4）を持つ高齢者の中で、KL-VS^HET+を持つ人達のCSF中アミロイドβ（Amyloid beta, Aβ）レベルやアミロイドPETなどを調べた。

Klotho-VSヘテロは、APOE4に打ち勝つ

KL-VS^HET+を持つ人達は、APOE4を持っていても60歳以降のAD発症のリスクが低く（Odds Ratio (OR) 0.75 [95% CI, 0.67-0.84]; P = 7.4 x 10^-7）、特に60歳–80歳の間で顕著だった（OR 0.69 [95% CI, 0.61-0.79]; P = 3.6 x 10^-8）。

さらに、KL-VS^HET+ ＆ APOE4の人たちは、軽度認知機能障害（mild cognitive impairment, MCI）やADへ移行する率が低かった（Hazard Ratio (HR) 0.64 [95% CI, 0.44-0.94]; P = 0.02）。

また、これらの人達は、CSF中Aβの量が多く（β, 0.06 [95% CI, 0.01-0.10]; P = 0.03）、アミロイドPETでのAβ蓄積量が少なかった（β, -0.04 [95% CI, -0.07-0.00]; P = 0.04）。

これらの結果、APOE4を持っていても、KL-VS^HET+があると、ADリスクが減少し、脳内のAβ蓄積量が減る傾向があると考えられた。

My View

以前、KL-VSとADとの相関で有意差がでなかったというような論文を読んだ気がしたのですが、こちらはn数が凄いので有意差がでたのかな。

SIRT1もそうですが、長寿関連遺伝子がAD発症／進行抑制の機能も持つ、という事は多いような気がします。

最近は遺伝子検査キットも簡単に購入できる時代になりました。

この間、（夫には反対を押し切って）23andMeを受けてみたところ、AD関連に関しては、APOE多型のみ測ってくれていました。

私はE3/E3との事。

E2欲しかったけど、まあE4がなかっただけでもありがたし。

KL-VLは結構割合が多いみたいなので、私も持ってないかなー、と密かに期待……

Glossary

Alpha Klotho (α-Klotho)

1997年に鍋島先生達のグループが、ヒト老化症状に類似した表現型を示す突現変異マウスを発見し、このマウスの導入遺伝子をマーカーとしたポジショナルクローニングによって単離された原因遺伝子をKlotho名付けた（生命の糸を紡ぐギリシャ神話の女神の名前に因む）（Kuro-o et al., Nature, 1997）。

後に相同遺伝子β-Klothoの存在がわかり、先に同定されたKlothoはα-Klothoと呼ばれるようになった。

Klothoは、TypeⅠ-β-glycosidase familyのメンバーであり、腎臓の遠位尿細管、脳の脈絡叢、副甲状腺などで発現している。

α-KlothoはN末にシグナル配列を有するI型膜タンパクであるが、分泌型のものも存在する。

α-Klothoは、代謝維持、特に遠位尿細管でのカルシウム代謝に重要な役割を果たしている。

KLOTO遺伝子の機能的なハプロタイプであるKL-VSハプロタイプは、F352VとC370Sの変異を持つバリアントであり、Klothoタンパクの分泌や機能に影響すると言われている。

KL-VSホモ接合体では、血清Klothoレベル↓、ヘテロ接合体では↑（Yokoyama et al., Brain Imag Bhav, 2017）。

CSF中のKlothoレベルは、高齢者のAD患者で↓、高齢者＜若年者（Semba et al., Neurosci, Lett, 2014）。

Reference

1. Belloy ME, Napolioni V, Han SS, Le Guen Y, Greicius MD, for the Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative. Association of Klotho-VS Heterozygosity With Risk of Alzheimer Disease in Individuals Who Carry APOE4. JAMA Neurol. Published online April 13, 2020. doi: 10.1001/jamaneurol.2020.0414
2. Dan E. Arking, Alice Krebsova, Milan Macek, Milan Macek, Albert Arking, I. Saira Mian, Linda Fried, Ada Hamosh, Srabani Dey, Iain McIntosh, Harry C. Dietz. Association of human aging with a functional variant of klotho. Proceedings of the National Academy of Sciences Jan 2002, 99 (2) 856-861; doi: 10.1073/pnas.022484299
3. Dubal DB et al., Cell Reports, 7(4),1065-1076, DOI:https://doi.org/10.1016/j.celrep.2014.03.076
4. Yokoyama, J.S., Sturm, V.E., Bonham, L.W., Klein, E., Arfanakis, K., Yu, L., Coppola, G., Kramer, J.H., Bennett, D.A., Miller, B.L. and Dubal, D.B. (2015), Variation in longevity gene KLOTHO is associated with greater cortical volumes. Ann Clin Transl Neurol, 2: 215-230. doi: 10.1002/acn3.161
5. bries CF et al., Klotho, APOEε4, cognitive ability, brain size, atrophy, and survival: a study in the Aberdeen Birth Cohort of 1936. Neurobiology of Aging, 2017 55 , 91-98. https://doi.org/10.1016/j.neurobiolaging.2017.02.019
6. Kuro-o, M., Matsumura, Y., Aizawa, H. et al. Mutation of the mouse klotho gene leads to a syndrome resembling ageing. Nature 390, 45–51 (1997). https://doi.org/10.1038/36285
7. Yokoyama, J.S., Marx, G., Brown, J.A. et al. Systemic klotho is associated with KLOTHO variation and predicts intrinsic cortical connectivity in healthy human aging. Brain Imaging and Behavior 11, 391–400 (2017). https://doi.org/10.1007/s11682-016-9598-2
8. Richard D. Semba, Abhay R. Moghekar, Jason Hu, Kai Sun, Randi Turner, Luigi Ferrucci, Richard O’Brien,
   Klotho in the cerebrospinal fluid of adults with and without Alzheimer's disease,
   Neuroscience Letters, Volume 558, 2014, Pages 37-40, https://doi.org/10.1016/j.neulet.2013.10.058.