アルツハイマー病で特に障害されやすい細胞の共通点：RORB

脳神経内科が取り扱う神経変性疾患の多くは、疾患ごとに特定の部位の神経細胞が障害されやすくなっており、それに伴って疾患特異的な神経症状を呈します。

例えば、

• アルツハイマー病 (Alzheimer's disease, AD) やレヴィ小体型認知症 (Dementia with Lewy bodies, DLB) ：前脳基底核のコリン作動性神経細胞
• パーキンソン病 (Parkinson's disease, PD) ：黒質緻密部のドパミン神経細胞
• 脊髄小脳変性症のSCA6型なら小脳プルキンエ細胞

etc...

AD では、過リン酸化タウを主成分とした、神経原線維変化 (neurofibrillary tangles, NFT) の脳内進展と、認知機能低下が相関しますが、

FNT は嗅内皮質 (entorhinal cortex, EC) Layer II から始まり、海馬、内側側頭葉、新皮質へと広がって行きます ^[1]。

新皮質でも、一次感覚野は最後の直前まで保たれる、という特徴もあります ^[1]。

同じ場所にある神経細胞でも、抑制性ニューロンよりも興奮性ニューロンにタウが蓄積しやすいのですが、その原因について調べた論文も以前取り上げました ^[2]。

今回、アメリカ・UCSF の Dr.Grinberg, Dr. Kampmann らの研究グループは、single-nucleus RNA シークエンスを用いて、興奮性ニューロンの中でも、特に障害を受けやすいニューロンの共通因子を同定しました ^[3]。

アルツハイマー病で特に障害されやすい細胞の共通点：RORB

著者らは、AD脳で特に障害を受けやすい、嗅内皮質と上前頭回からサンプルを採取し、single-nucleus RNA sequencing で解析した。

その結果、興奮性ニューロンの中でも、特に RORB を多く発現しているニューロンが AD で障害を受けやすい事がわかった。

次に彼らは、AD 脳内でも障害を受けにくいとされる、抑制性ニューロンについて同様に解析した ^{[4, 5]}が、抑制性ニューロンの場合は、特定の遺伝子群の発現が上昇しているという事はなかった。

さらに彼らはアストロサイトも同様に解析し、ホメオスタティック機能等の発現が低下しているグループ等、特徴の異なるサブグループがある事を突き止めた。

これらの研究結果は、ADで障害されやすいニューロン等の特徴を明らかにするとともに、RORMの発現を抑える事で、AD病理の進展及び症状の進行を抑制できる可能性を示唆している。

References

1. Braak H, Braak E. Staging of Alzheimer's disease-related neurofibrillary changes. Neurobiol Aging. 1995 May-Jun;16(3):271-8; discussion 278-84. doi: 10.1016/0197-4580(95)00021-6. PMID: 7566337.
2. Fu H, Possenti A, Freer R, Nakano Y, Hernandez Villegas NC, Tang M, Cauhy PVM, Lassus BA, Chen S, Fowler SL, Figueroa HY, Huey ED, Johnson GVW, Vendruscolo M, Duff KE. A tau homeostasis signature is linked with the cellular and regional vulnerability of excitatory neurons to tau pathology. Nat Neurosci. 2019 Jan;22(1):47-56. doi: 10.1038/s41593-018-0298-7. Epub 2018 Dec 17. PMID: 30559469; PMCID: PMC6330709.
3. Leng K, Li E, Eser R, Piergies A, Sit R, Tan M, Neff N, Li SH, Rodriguez RD, Suemoto CK, Leite REP, Ehrenberg AJ, Pasqualucci CA, Seeley WW, Spina S, Heinsen H, Grinberg LT, Kampmann M. Molecular characterization of selectively vulnerable neurons in Alzheimer's disease. Nat Neurosci. 2021 Feb;24(2):276-287. doi: 10.1038/s41593-020-00764-7. Epub 2021 Jan 11. PMID: 33432193; PMCID: PMC7854528.
4. Hof PR, Cox K, Young WG, Celio MR, Rogers J, Morrison JH. Parvalbumin-immunoreactive neurons in the neocortex are resistant to degeneration in Alzheimer's disease. J Neuropathol Exp Neurol. 1991 Jul;50(4):451-62. doi: 10.1097/00005072-199107000-00006. PMID: 2061713.
5. Fu H, Possenti A, Freer R, Nakano Y, Hernandez Villegas NC, Tang M, Cauhy PVM, Lassus BA, Chen S, Fowler SL, Figueroa HY, Huey ED, Johnson GVW, Vendruscolo M, Duff KE. A tau homeostasis signature is linked with the cellular and regional vulnerability of excitatory neurons to tau pathology. Nat Neurosci. 2019 Jan;22(1):47-56. doi: 10.1038/s41593-018-0298-7. Epub 2018 Dec 17. PMID: 30559469; PMCID: PMC6330709.