糖尿病の薬がパーキンソン病に効く？：GLP-1受容体作動薬lixisenatideの第二相試験の結果

Science誌で、去年のBreakthrough賞に選ばれたのは、「GLP-1受容体作動薬」でした。

2023年今年のブレイクスルー研究（Science）
https://mom-neuroscience.com/science-breakthrough-2023/
年の瀬、各誌この１年のブレイクスルーや来年の展望etc.をまとめています。諸事情で、帰国後ほとんど post 出来なかった Self Journal Club ですが、少し the shape of the land …

GLP-1受容体作動薬は、現在、2型糖尿病の治療法として一般的に使用されています。

この薬は、GLP-1受容体の活性を上げることで、腸管からの糖の吸収を抑える働きがあります ^[1] 。

同時に、食欲も抑え ^[2]、アメリカでは抗肥満薬としてもFDAに認可されています。

それだけでなく、心不全や血管障害、非アルコール性脂肪肝、鬱、たばこやワインへの依存症などにも効果があると言われており、私たちの領域である、アルツハイマー病（Alzheimer's disease, ADやパーキンソン病 (Parkinson's disease, PD) でもモデル動物において病態抑制効果が認められました ^[3] 。

今回は、そんなGLP-1受容体作動薬の一つ「lixisenatide」の、PDの運動症状に対するPhase 2試験の結果が、フランス・Toulouse大学病院のDr. Livier Rascolらの研究グループから報告されました ^[4]。

Trial of Lixisenatide in Early Parkinson’s Disease
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2312323
In participants with early Parkinson's disease, lixisenatide therapy resulted in less progression of motor disability than placebo at 12 months in a phase 2 trial but was associated with gastrointestinal side effects. Longer and larger trials are needed to determine the effects and safety of lixisenatide in persons with Parkinson's disease. (Funded by the French Ministry of Health and others; LIXIPARK ClinicalTrials.gov number, NCT03439943.).

GLP-1アゴニストがパーキンソン病に効く？

彼らは、二重盲検試験を行い、Lixisenatide vs プラセボ投与で、PD患者さんの運動機能の経時的変化に差があるかどうか、MDS-UPDRS part IIIの項目で評価しました。

方法

登録患者数：156名（45－70歳、発症から3年以内の早期PD、L-DOPAなどの薬剤内服中。）
- Lixisenatide投与群：78名
- プラセボ投与群：78名
投与期間：12ヶ月、2ヶ月のwash out期間
主要エンドポイント
- 評価項目：Movement Disorder Society-Unified Parkinson's Disease Rating Scale (MDS-UPDRS) Part III (range, 0-132)
- 評価時期：薬剤投与12ヶ月後
２次エンドポイント
- 評価項目：MDS-UPDRSの他の項目
- 評価時期：薬剤投与6, 12, 14ヶ月後

結果

12ヶ月後、MDS-UPDRS PartIIIの項目は、lixisenatide群で-0.04ポイントの変化があり、僅かな改善効果が得られました。

プラセボ群では、3.04ポイントの増悪があり、その差は3.08（95％ CI, 0.86-5.30; P値 = 0.007）でした。

さらにそこから2ヶ月のwashout期間を経て再度評価すると、lixisenatide群で17.7ポイントの増悪、プラセボ運では、20.6ポイント増悪でした。

2次エンドポイントでは目立った違いはなく、副作用としては、lixisenatide群で嘔気（46％）、嘔吐（13％）などが確認されました。

結論

lixisenatideは、1年間の投与により、早期PDの運動症状進行を防ぎました。

My View

GLP-1受容体作動薬って、糖尿病だけでなく、脳にも作用して食欲を抑えたり、PDの運動機能を維持したり……と魔法の薬のようですね。

メカニズムはあまり明確ではないようですが、神経保護や神経修復 ^{[5, 6]}、炎症や酸化ストレスの軽減 ^[7] 等が考えられているようです。

また注目すべきは、このGLP-1受容体作動薬は、60歳以下の、若い患者さんでより効果が強かった、ということ。

同様の結果は、別のGLP-1受容体作動薬である、exenatide (NLY01) の結果でも得られています ^[8]。

そのexenatideは、現在 Phase 3試験中 ^[8]。

観察期間は終了し、現在解析期間のはず……^[9]。結果が楽しみです。

References

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Drucker DJ. GLP-1 physiology informs the pharmacotherapy of obesity. Mol Metab. 2022 Mar;57:101351. doi: 10.1016/j.molmet.2021.101351. Epub 2021 Oct 6. PMID: 34626851; PMCID: PMC8859548.
Couzin-Frankel J. Obesity meets its match. Science. 2023 Dec 15;382(6676):1226-1227. doi: 10.1126/science.adn4691. Epub 2023 Dec 14. PMID: 38096291.
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Athauda D, Foltynie T. The glucagon-like peptide 1 (GLP) receptor as a therapeutic target in Parkinson's disease: mechanisms of action. Drug Discov Today. 2016 May;21(5):802-18. doi: 10.1016/j.drudis.2016.01.013. Epub 2016 Feb 3. PMID: 26851597.
Mulvaney CA, Duarte GS, Handley J, Evans DJ, Menon S, Wyse R, Emsley HC. GLP-1 receptor agonists for Parkinson's disease. Cochrane Database Syst Rev. 2020 Jul 23;7(7):CD012990. doi: 10.1002/14651858.CD012990.pub2. PMID: 32700772; PMCID: PMC7390475.
Zhang L, Zhang L, Li Y, Li L, Melchiorsen JU, Rosenkilde M, Hölscher C. The Novel Dual GLP-1/GIP Receptor Agonist DA-CH5 Is Superior to Single GLP-1 Receptor Agonists in the MPTP Model of Parkinson's Disease. J Parkinsons Dis. 2020;10(2):523-542. doi: 10.3233/JPD-191768. PMID: 31958096.
McGarry A, Rosanbalm S, Leinonen M, Olanow CW, To D, Bell A, Lee D, Chang J, Dubow J, Dhall R, Burdick D, Parashos S, Feuerstein J, Quinn J, Pahwa R, Afshari M, Ramirez-Zamora A, Chou K, Tarakad A, Luca C, Klos K, Bordelon Y, St Hiliare MH, Shprecher D, Lee S, Dawson TM, Roschke V, Kieburtz K. Safety, tolerability, and efficacy of NLY01 in early untreated Parkinson's disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol. 2024 Jan;23(1):37-45. doi: 10.1016/S1474-4422(23)00378-2. PMID: 38101901.
Vijiaratnam N, Girges C, Auld G, Chau M, Maclagan K, King A, Skene S, Chowdhury K, Hibbert S, Morris H, Limousin P, Athauda D, Carroll CB, Hu MT, Silverdale M, Duncan GW, Chaudhuri R, Lo C, Del Din S, Yarnall AJ, Rochester L, Gibson R, Dickson J, Hunter R, Libri V, Foltynie T. Exenatide once weekly over 2 years as a potential disease-modifying treatment for Parkinson's disease: protocol for a multicentre, randomised, double blind, parallel group, placebo controlled, phase 3 trial: The 'Exenatide-PD3' study. BMJ Open. 2021 May 28;11(5):e047993. doi: 10.1136/bmjopen-2020-047993. PMID : 34049922; PMCID: PMC8166598.